クリーンユーティリティとは？純蒸気・圧縮空気・窒素が製品に触れる場所の管理

米国の Hospira は2017年9月、窒素の配管に付けていた除菌用のフィルターが、破損した状態で製造に使われた可能性があるとして、注射剤5ロットを回収しました。窒素は反応しにくい気体で、薬液を汚しそうには見えません。それでも容器の中の空気を置き換えるなどの目的で、注射剤に直接触れることがあります。運んできた気体が汚れていれば、そのまま製品の汚染です。

水のほかにも、同じように製品に触れる用役が三つ。純蒸気、圧縮空気、窒素です。これらはクリーンユーティリティと呼ばれ、品質を決めて管理しながら供給します。製薬用水に比べると話題になる機会が少なく、優先順位が下がりやすい領域です。

設備や配管を担当する人だけの話ではありません。ガスを買う購買も、フィルターや計測器を提案する営業も、製品に触れる用役の管理が抜けたときの怖さを知っておくと、話が通じやすくなります。

1. どの用役を、クリーンユーティリティとして管理するのか？

製品に触れる用役を管理の対象にします。線引きの軸は、凝縮したものや吹き付けたものが製品に残るかどうかです。

残るなら、その用役は、原料と同じく品質を決めて管理する対象として扱います。

2. 重要：純蒸気は、凝縮水の水質が合えば滅菌に使えるのか？

足りません。凝縮水の水質と、非凝縮性ガス・乾き度・過熱度という蒸気の性質の両方が合って、はじめて滅菌に使えます。

純蒸気（クリーンスチーム）は、SIP（蒸気滅菌）や配管の滅菌に使う蒸気で、工業用蒸気とは別の系統で作ります。工業用蒸気には配管の腐食を防ぐボイラー水処理剤が入っていて、接液部に触れて製品に残るおそれがあるため、製品に触れる場所には使えません。

純蒸気に求められるのは、凝縮させた水が注射用水（WFI）注射剤の調製などに用いる高度に精製された水。専用の設備で製造し、水質を厳しく管理する。詳しく →の水質を満たすこと。導電率、TOC、微生物、エンドトキシングラム陰性菌の外膜由来の発熱性物質（LPS）で、注射剤では厳しく管理し、LAL試験などで測定します。詳しく →で見ます。ところが蒸気には、水にはない品質の項目があります。

どれも、温度計は121℃を示しているのに、実際には滅菌できていない状態につながります。F0値で設計する滅菌サイクルは温度と時間の積算で成り立つので、蒸気の品質が崩れれば、計算も成り立ちません。試験の手順は、欧州規格の EN 285 が広く参照されています。

3. 圧縮空気と窒素は、製品に触れる用途で何を管理するのか？

圧縮空気では油分・水分・粒子・微生物、窒素ではそれに純度を加えて管理します。 出発点は、製品に触れる用途と触れない用途を分けることです。

圧縮空気の触れる用途では、次の四つが問題になります。

品質の表し方には、粒子、水分、油分を等級で示す ISO 8573-1 が広く使われます。用途ごとにどの等級を求めるかは、自社で決めます。

水分は、とくに気をつけたい項目です。露点が高いまま配管を引き回すと、温度の低い区間で水がたまります。用水系のデッドレグ配管などで液がよどむ袋小路。洗いにくく、洗浄バリデーションのワーストケース箇所になりやすい。詳しく →と同じことが、空気の配管で起きます（バイオフィルムとデッドレグ）。

窒素は、供給の形で管理点が変わる

窒素は、酸化を避けたい製品で使います。バイアルの空間の置換、タンクのブランケット、液の押し出し。見る項目は圧縮空気とほぼ同じで、純度、水分、粒子、微生物です。違いが出るのは供給の形です。

FDA の無菌製剤のガイダンスは、圧縮ガスについて、油などを含まない適切な純度であること、ろ過後の微生物と粒子の品質が、周囲のクリーンルーム空気中の塵埃・微生物を規定レベル以下に管理した、医薬品・細胞製品の製造に用いる専用室。詳しく →の空気と同等以上であることを求めています。

4. 使用点フィルターは、破損と濡れでどう失敗するのか？

破損は無菌の保証を外し、濡れは気体を通りにくくして、タンクの変形につながります。

供給元の気体がどれだけきれいでも、配管を通る間に汚れることがあります。そこで、製品に触れる直前、つまり使用点（point of use）に、孔径0.22 µmの疎水性フィルターを置く構成が一般的です。タンクのベントフィルタータンクやバイオリアクターの通気・排気ラインに付け、出入りする空気を除菌して内部の無菌を保つ疎水性フィルターです。詳しく →も同じ考え方で付けます。実質的な管理点は、供給元ではなく、このフィルターです。

• 破損（Hospira の例）：冒頭の回収は、このフィルターが壊れていた可能性が発端でした。有害事象や微生物汚染の報告はなかったと伝えられています（BioPharma Dive）。壊れたフィルターを通った気体は、無菌の保証を外れます。
• 濡れ（SIP のあとの凝縮水）：濡れたフィルターは、気体が通りにくくなります。SIP のあとに凝縮水が残ったままだと、フィルターが目詰まり微粒子や凝集体、タンパク層が膜の孔を塞いでろ過が落ちる現象。プレフィルターでの前段保護が効く。詳しく →したように働き、タンクの中が真空になって変形する事故につながります。

破損の有無は、完全性試験で確かめます。疎水性のフィルターは水で濡れないため、水を使う通常の方法がそのまま使えません。専用の試験液を使う方法か、拡散流を測る方法を選びます。

濡れへの手当ては、乾いた状態に保つことです。気体用のフィルターは、ベントフィルターも含めて同じ。残った凝縮水は、目詰まりも微生物の増殖も招くので、SIP のあとの乾燥を手順に組み込みます。

5. 微生物の結果が遅いのに、日常のモニタリングをどう回すのか？

日々のデータを並べ、上昇の兆しを見て先に手を打つ、傾向監視で運用します。 微生物は培養に数日かかるので、測ってから判断していたのでは間に合いません。

立ち上げは、水の用水系にならって段階を踏むのが一般的です。

• はじめ⁠：全部の使用点を毎日測って、変動の幅をつかむ。
• 次⁠：頻度を落として、季節による変動を含めて追う。
• そのあと⁠：確立した頻度で定常の監視に入る。

工程内管理のアラートリミットと同じく、平常時のばらつきの幅を知っていることが、「いつもと違う」と言える前提です。

見落とされやすいのは、どこか

• 週に1回しか使わない取り出し口⁠：水が動かず、いちばん危ない場所。意図的に流す運用が要る。
• 使っていない将来用の枝管⁠：図面には残っているのに誰も使っておらず、滞留部として生き続ける。
• サンプリングの方法のばらつき⁠：人によって違うと、数値の差が傾向を隠す。

ボンベなどを買うガスは、供給者管理と受入の確認の対象です。クリーンユーティリティは、環境モニタリングと並んで、逸脱承認された手順や規格から外れた事象。GMPでは発見したら記録し、製品品質への影響を評価してロットの可否を判断します。詳しく →の原因調査で最後に行き着く先になりがちです。

6. 自分の工場の用役は、どこから確かめるのか？

製品に触れる用役の一覧と、その触れる場所を図面でたどれるかから始めます。 自分の工場や取引先について、次の点を見てみてください。

• 用役の一覧⁠：製品に触れる用役（水、純蒸気、圧縮空気、窒素）の一覧があり、触れる場所を図面でたどれるか
• 純蒸気の性質⁠：凝縮水の水質に加えて、非凝縮性ガス、乾き度、過熱度を測っているか。最後に測ったのはいつか
• ガスの要求品質⁠：圧縮空気と窒素の要求品質（油分、水分、粒子、微生物）が、用途ごとに決まっているか
• 使用点フィルター⁠：製品に触れる直前のフィルターに、完全性試験除菌フィルターに欠陥がなく所定の孔径を保っているかを確認する試験。無菌ろ過の信頼性を裏づける。詳しく →の記録があるか。SIPのあとの乾燥が手順に入っているか
• 滞留部⁠：使用頻度の低い取り出し口と、使っていない枝管が、図面から洗い出されているか
• 使用再開の決まり⁠：フィルター交換や配管改修のあと、どこまで確認して使用を再開しているか

フィルターと試験機器は、ベントフィルターと完全性試験装置の製品ページで、純蒸気の元になる注射用水の設備は注射用水製造装置の製品ページで比べられます。滅菌に使う装置はオートクレーブにあります。

参考文献

• BioPharma Dive, Hospira recalls 5 lots of injectable drugs over sterility concerns（2017年9月）
• FDA, Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing: Current Good Manufacturing Practice（2004年9月）（圧縮ガスの純度と、ろ過後の微生物・粒子の品質）
• 欧州委員会, EU GMP Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products（2022）（滅菌に使う蒸気と、製品に触れるガスの品質に関する記述）
• ISPE, Pharmaceutical Engineering 2022年7-8月号、蒸気の品質と試験に関する記事
• USP米国で医薬品・原料・試験法の公式基準を定める公定書で、製薬用水に関する規格も収載されている。詳しく → General Chapter 〈1231〉 Water for Pharmaceutical Purposes（純蒸気の凝縮水の水質。本文は有償の USP-NF に収載）
• EN 285 Sterilization - Steam sterilizers - Large sterilizers（蒸気の品質の試験手順。本文は有償）
• ISO 8573-1 Compressed air - Part 1: Contaminants and purity classes（本文は有償）
• Ph. Eur.欧州医薬品品質局（EDQM）が発行する、医薬品の品質基準を定めた公定書で、署名国・加盟国の規制に法的効力を持つ。詳しく → 各条「Nitrogen」（本文は有償の欧州薬局方国または地域の公的機関が定める医薬品の規格・試験法・品質基準を収載した公定書。詳しく →に収載）