錠剤の添加剤とは？賦形剤・結合剤・崩壊剤・滑沢剤は何をしているのか

錠剤の処方を決めるとき、添加剤のメーカーやグレードを替えるとき、打錠や溶け方の不具合の原因を探すときに、製剤の担当者が押さえるのが錠剤の添加剤です。添加剤とは、原薬原薬。精製を終えた有効成分そのもので、製剤化する前の段階を指す。詳しく →（薬の有効成分）以外の成分で、かさを足す、粒をつなぐ、水でばらけさせる、杵や臼に付かないようにするといった役目で加えます。

ただし、添加剤は薬としては働かない成分でも、錠剤の品質を左右します。量やグレードが少し変わるだけで、錠剤の硬さや崩れ方、溶け方が変わることがあります。

この記事では、添加剤の役目、代表的な物質、量を変えると何が変わるか、メーカーやグレードを替えても同じか、自分の処方で何から確かめるかを順に説明します。

1. 錠剤の添加剤は、何をしているのか

添加剤は、原薬だけでは錠剤の形と働きにならない部分を補う成分で、主な役目は、かさを足す・粒をつなぐ・水で崩す・杵や臼に付かないようにするの4つです。 日本薬局方国または地域の公的機関が定める医薬品の規格・試験法・品質基準を収載した公定書。詳しく →の製剤総則は、添加剤を、製剤の有用性を高め、製剤化を容易にし、品質を安定させるなどの目的で加える、有効成分以外の物質と定めています。

同時に、その製剤の投与量で薬理作用を示さず、無害で、治療効果を妨げないことを求めています（製剤総則 製剤通則(6)）。錠剤では、主に次の4つを組み合わせます。

1. 賦形剤⁠：かさを足して、錠剤を扱える大きさと重さにします。1錠に入る原薬が少ない錠剤ほど、重さの多くを賦形剤が占めます。
2. 結合剤⁠：粒子どうしをつなぎ、造粒（粉を粒にそろえる工程）で粒を作り、打錠で錠剤を固めます。
3. 崩壊剤⁠：飲んだあとに水を吸い、錠剤を細かな粒へばらけさせます。
4. 滑沢剤⁠：粉と杵・臼（錠剤を押し固める金型）の摩擦を下げ、錠剤が張り付かずに臼から押し出されるようにします。

ほかに、粉の流れをよくする流動化剤やコーティング剤も使われます。

添加剤は、工程の決まった所で加えます。日本薬局方は錠剤の通例の作り方として、原薬と賦形剤・結合剤・崩壊剤などを混ぜて粒にし、滑沢剤を混ぜて圧縮する方法を挙げています（錠剤はどうやって作るのか）。

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このように、添加剤は錠剤の重さと形を作り、作るときと飲んだあとの両方で働きます。では、それぞれの役目には、どんな物質が使われているのでしょうか。

2. それぞれの役目には、どんな物質が使われているのか

役目ごとによく使われる物質があり、その多くは、日米欧の薬局方で各条（品目ごとの規格）がそろえられています。 代表的な物質と働き方は次のとおりです。

崩壊剤は、物質と加える場所で働き方が変わります。デンプングリコール酸ナトリウムは水を吸って大きく膨らみ（Bolhuis 1981）、クロスポビドンや結晶セルロースは水を錠剤の中へ素早く引き込んだと報告されています（Desai 2014）。粒の中に入れるか外に加えるかで、崩れ方が変わったという報告もあります（Köster 2023）。

滑沢剤のステアリン酸マグネシウムは、即放性（飲んですぐ溶け出す）の錠剤で重さの0.25〜5%ほど使われる、量の少ない添加剤です。マグネシウムの側で粒子や金属の表面に付き、脂肪酸の側を外に向けて、水をはじく膜を作ると考えられています（Zarmpi 2020 の整理）。

表の物質の多くは、日本薬局方・米国薬局方（USP）・欧州薬局方欧州医薬品品質局（EDQM）が発行する、医薬品の品質基準を定めた公定書で、署名国・加盟国の規制に法的効力を持つ。詳しく →が集まる薬局方調和国際会議（PDG日米欧の薬局方の記載内容を調和させる協議の枠組み。試験法の国際的な整合を図ります。詳しく →）で、各条の項目がそろえられています（薬局方とは）。

物質の選び方に加えて、使う量も錠剤を左右します。では、量を少し変えるだけで、錠剤はどれほど変わるのでしょうか。

3. 添加剤の量を少し変えると、錠剤の何が変わるのか

量の少ない添加剤ほど、わずかな違いで錠剤の硬さや崩れ方が変わることがあり、その代表が滑沢剤です。

米国 FDA の SUPAC-IR（承認後の変更についての指針、1995年）と、日本の経口固形製剤の処方変更のガイドラインは、この違いを数字で示しています。どちらも錠剤の重さに対する含有率の差で変更の大きさを分け、最初の区分（米国の Level 1、日本の B 水準）の上限を次のように置いています。

• 賦形剤⁠：5%までの増減です。
• 崩壊剤⁠：デンプンなら3%、そのほかの崩壊剤なら1%までです。
• 結合剤⁠：0.5%までです。
• 滑沢剤⁠：ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸塩なら0.25%までです。

ステアリン酸塩の上限は賦形剤の20分の1で、少ない量で使う添加剤ほど、わずかな増減で最初の区分を超えます。区分を超えると求められる確認が増え、日本のガイドラインで最も大きな変更（E 水準）にあたると、人に飲んでもらって血中濃度を比べる生物学的同等性二つの製剤が同程度に全身へ届くことを示すこと。後発品の評価などで用いる。詳しく →試験が要ります。

滑沢剤では、混ぜる時間も効きます。ステアリン酸マグネシウムを混ぜる時間を変えると、錠剤の硬さ、崩壊、溶出が大きく変わったと報告されています（Shah 1977）。時間が長いほど、水をはじく膜が粒子の表面を広く覆うためと説明されています。

その影響は、混合機の大きさでも変わります。回転数が増えるほど錠剤の強度が下がり、その下がり方は混合機の容量と中に残る空間の割合でも違ったと報告されています（Kushner 2010）。小さな混合機で決めた混合時間添加した成分が槽内で均一になるまでの時間。大スケールほど延び、濃度勾配を生む。詳しく →を、大きな混合機にそのまま移せるとは限りません。

崩壊剤も、多いほど速く崩れるとは限りません。速く崩れるように作った錠剤の研究では、主な崩壊剤を高い濃度で使うと、崩壊時間がかえって長くなったと報告されています（Desai 2014）。

つまり、添加剤の影響は量の多さでは決まらず、少ない添加剤ほど量と混ぜ方の管理が要ります。では、量を変えずに、同じ名前の添加剤をほかのメーカーやグレードに替えるなら、錠剤は変わらないのでしょうか。

4. 同じ名前の添加剤なら、メーカーやグレードを替えても同じなのか

同じとは限りません。薬局方の各条は主に物質の確認と純度を定めていて、粒の大きさや結晶の形のように働きに関わる性質は、メーカーやグレードで違うことがあるためです。 グレードとは、同じ物質を粒の大きさなどで作り分けた品種です。

例えば、ステアリン酸マグネシウムで日米欧がそろえた項目は、確認試験、乾燥減量、脂肪酸の割合、定量などです。粒子径の分布や比表面積は調和の対象外で、欧州薬局方が機能に関わる特性として独自に載せています（PDG の調和文書）。

日本薬局方も、添加剤の各条は物質の確認と品質の確保を主な目的に規格を定めているとしています。製剤の中で役目を果たすことに関わる性質（機能性関連特性）は、参考情報で測り方を示しつつ、使う目的と処方で求めるものが違うため、判定の基準を設けていません（G9-1-181）。

実際の違いは小さくありません。市販の植物由来のステアリン酸マグネシウム13試料（3社・9グレード）を比べた報告では、多くの物性で最大値が最小値の2倍を超えていました。結晶の形も、一水和物・二水和物・その混合物・無水物の4つに分かれていたと報告されています（Wang 2019）。

ICH Q8医薬品開発とQbDの考え方を示すICHガイドライン。重要品質特性（CQA）を定義している。詳しく →(R2) も、添加剤ごとの役目に照らして、性能や製造に影響しうる性質を説明するよう求めています（2.1.2）。替えるときの手続きも決まっています。

• 承認後の変更として⁠：SUPAC-IR は、同じ添加剤の別のグレードへの変更を、品質と性能に大きく影響しうる変更の例に挙げています。
• 工場の手続きとして⁠：GMP医薬品を一定の品質で安全に造るために守るべき製造・品質管理の基準（適正製造規範）です。詳しく →省令は、原料の供給者を適格性の評価にもとづいて選び（第11条の4）、原料の規格や製造手順を変えるときは、品質と承認事項への影響を評価し、品質保証の部門の承認を受けるよう求めています（第14条）。

つまり、添加剤を替えてよいかは、薬局方への適合ではなく、自分の処方でその添加剤の働きが保たれるかで判断します。

5. 自分の処方では、何から確かめるのか

添加剤ごとに役目を書き出し、量の少ない添加剤と、働きに関わる性質から順に、次の5つを確かめます。

1. 添加剤ごとの役目と量を書き出す（処方の表）：賦形剤・結合剤・崩壊剤・滑沢剤のどれとして入れたか、錠剤の重さの何%かを並べます。
2. 量の少ない添加剤の量と混ぜ方を確かめる（滑沢剤と結合剤）：滑沢剤は混ぜる時間と回転数、混合機の大きさを記録し、結合剤は造粒の方法とあわせて量を確かめます（湿式造粒と乾式造粒の違い）。
3. 崩壊剤の量と加える場所を、崩壊と溶出の結果で確かめる⁠：量や、粒の中か外かを変えたときの崩壊時間と溶出を比べます（溶出試験・崩壊試験とは）。
4. 働きに関わる性質を、メーカーとグレードごとに比べる（機能性関連特性）：粒子径の分布、比表面積、結晶の形など試験成績書に無い性質も比べ、替える前に自分の処方で試します。
5. 替えるときは、変更管理工程・設備・手順などの変更を評価・承認し、品質への影響とともに記録する仕組み。詳しく →の手続きに乗せる（GMPの変更管理）：品質と承認事項への影響を評価し、溶出の比較で足りるか、人での試験が要るかを、処方変更のガイドラインで確かめます。

添加剤の種類と量が決まっても、錠剤の硬さと崩れ方は、打錠で押す力によってさらに変わります。では、強く押し固めるほど、よい錠剤になるのでしょうか。続きは打錠とはで説明します。

参考文献

• 厚生労働省, 第十八改正日本薬局方（英文版）General Notices, General Rules for Crude Drugs, General Rules for Preparations, General Tests（製剤総則 [1] 製剤通則 (6)：添加剤は有効成分以外の物質で、有効成分と製剤の有用性を高め、製剤化を容易にし、品質の安定を図り、使用性を向上させるために用いる。投与量で薬理作用を示さず無害で、治療効果を妨げないこと。[2] 製剤各条 1-1 錠剤 (2)(i)(ii)：賦形剤・結合剤・崩壊剤などと混ぜ、水か結合剤の液で造粒し、滑沢剤を混ぜて圧縮する、または直接圧縮する）
• 厚生労働省, 第十八改正日本薬局方第一追補（英文版）（2022年12月12日施行。参考情報 G9 Functionality-Related Characteristics of Excipients Relevant to Preparations〈G9-1-181〉：添加剤の各条は物質の確認と品質の確保を主な目的に規格と試験法を定める。機能性関連特性は使用目的と処方で求められるものが違うため、基準を設けない）
• PMDA, 日局におけるPDG調和文書への対応状況（医薬品各条）（E-09 クロスカルメロースナトリウム、E-10 結晶セルロース、E-19 ヒドロキシプロピルセルロース、E-24 乳糖水和物、E-25 ステアリン酸マグネシウム、E-39 デンプングリコール酸ナトリウムなどの調和の合意）
• Pharmacopoeial Discussion Group, E-25 Magnesium Stearate, Correction of sign-off cover sheet（2022年12月。調和した項目：定義、確認試験、酸・アルカリ、乾燥減量、塩化物、硫酸塩、カドミウム・ニッケル・鉛（日本薬局方は規定しない）、ステアリン酸とパルミチン酸、定量。調和しない項目：比表面積など。欧州薬局方の独自項目：機能に関わる特性（粒子径の分布、比表面積、熱重量測定））
• U.S. FDA, Guidance for Industry: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-Up and Postapproval Changes (SUPAC-IR)（1995年11月。III.A Level 1：賦形剤有効成分以外の添加剤。鉱物由来のものは元素不純物の由来として注目される。詳しく →±5%、崩壊剤 デンプン±3%・そのほか±1%、結合剤±0.5%、滑沢剤 ステアリン酸カルシウム・マグネシウム±0.25%・そのほか±1%、流動化剤 タルク±1%・そのほか±0.1%、フィルムコート±1%、合計5%まで。III.B Level 2 の例：添加剤のテクニカルグレードの変更）
• 厚生労働省 医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知 薬生薬審発0319第1号（令和2年3月19日）別紙3 経口固形製剤の処方変更の生物学的同等性試験ガイドライン（第3章 表1：B水準の上限 崩壊剤 でんぷん3.0%・その他1.0%、結合剤0.50%、滑沢剤 ステアリン酸塩中性付近で強く緩衝する一方、凍結時にpHが大きくシフトすることで知られる緩衝剤。詳しく →0.25%・その他1.0%、流動化剤 タルク1.0%・その他0.10%、賦形剤5.0%、含有率の差の絶対値の和5.0%。E水準では生物学的同等性試験を行う）
• ICH医薬品規制の国際調和を目的として、日米欧の規制当局と製薬業界が参加する国際的なガイドライン策定機関。詳しく → Q8(R2), Pharmaceutical Development（2.1.2 Excipients：選んだ添加剤、その濃度、製剤の性能や製造性に影響しうる性質を、各添加剤の役目に照らして説明する）
• 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理原料・資材・中間体・製品を規格に照らして試験し、使ってよいか、出荷してよいかの合否を決める仕事です。GMPでは製造部門から独立させます。詳しく →の基準に関する省令（平成16年厚生労働省令第179号）. e-Gov 法令検索（第11条の4 原料等の供給者の管理、第14条 変更の管理）
• Shah AC, Mlodozeniec AR. Mechanism of surface lubrication: influence of duration of lubricant-excipient mixing on processing characteristics of powders and properties of compressed tablets. J Pharm Sci. 1977;66(10):1377-1378. doi:10.1002/jps.2600661006（滑沢剤の混合時間で、かさ容積・排出力・硬度・崩壊と溶出が大きく変わった）
• Kushner J 4th, Moore F. Scale-up model describing the impact of lubrication on tablet tensile strength. Int J Pharm. 2010;399(1-2):19-30. doi:10.1016/j.ijpharm.2010.07.033（ステアリン酸マグネシウム0.33%・1%の処方で、混合機の容量・空間の割合・回転数から錠剤の引張強度の低下を表すモデル）
• Zarmpi P, Flanagan T, Meehan E, Mann J, Fotaki N. Impact of magnesium stearate presence and variability on drug apparent solubility based on drug physicochemical properties. AAPS J. 2020;22(4):75. doi:10.1208/s12248-020-00449-w（序論：即放性製剤での使用量0.25〜5% w/w、Mg²⁺ で表面に付き脂肪酸を外に向けて疎水性の膜を作る、水和物の形の違い）
• Wang T, Potts AR, Hoag SW. Elucidating the variability of magnesium stearate and the correlations with its spectroscopic features. J Pharm Sci. 2019;108(4):1569-1580. doi:10.1016/j.xphs.2018.11.041（市販の植物由来13試料・3社・9グレードで、物性の差は7〜335%、多くは最小値の100%超、固体の形は4群）
• Desai PM, Er PX, Liew CV, Heng PW. Functionality of disintegrants and their mixtures in enabling fast disintegration of tablets by a quality by design approach. AAPS PharmSciTech. 2014;15(5):1093-1104. doi:10.1208/s12249-014-0137-4（速く崩れる錠剤で、3種の崩壊剤を高濃度で使うと崩壊時間が延びた。結晶セルロースとクロスポビドンは水を素早く引き込んだ）
• Bolhuis GK, Smallenbroek AJ, Lerk CF. Interaction of tablet disintegrants and magnesium stearate during mixing I: effect on tablet disintegration. J Pharm Sci. 1981;70(12):1328-1330. doi:10.1002/jps.2600701210（強く膨潤する崩壊剤のデンプングリコール酸ナトリウムは、バレイショデンプンと違い、疎水性の滑沢剤による崩壊の遅れを減らせた）
• Köster C, Kleinebudde P. Evaluation of binders in twin-screw wet granulation: optimal combination of binder and disintegrant. Eur J Pharm Biopharm. 2023;186:55-64. doi:10.1016/j.ejpb.2023.03.003（ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤にした乳糖の錠剤で、崩壊剤の種類と、粒の中・外のどこに入れるかで崩壊が変わった）