アップストリームとダウンストリームの違いとは？培養と精製の分かれ目
まず結論：作らせるのが上流、取り出すのが下流
バイオ医薬品抗体・タンパク質・核酸など生体由来の分子を利用して製造された医薬品の総称。の製造は、大きく2つの世界に分かれます。
- アップストリーム抗体製造のうち、細胞を増やして抗体を作らせる培養までの上流工程。ハーベスト以降の下流と区別する。（upstream＝上流）＝細胞に目的物（抗体など）を作らせる工程。いわゆる培養。
- ダウンストリーム培養液から抗体を分離・精製する下流工程。清澄化からProtein A、ポリッシュ、UF/DFまでを指す。（downstream＝下流）＝作られた目的物を培養液から取り出し、純度製品にどれだけ目的物質だけが含まれ、不純物や変性体が少ないかを示す指標です。抗体では単量体の割合やサイズの異なる成分の量などを見ます。詳しく →を上げる工程。いわゆる精製。
境目になるのがハーベスト培養液から細胞や破片を取り除いて目的物質を含む上清を回収し、後工程に渡せる清澄な液にする工程です。詳しく →（収穫）＝清澄化です。培養が終わった液から細胞や破片を取り除き、目的物を含む澄んだ液にするこの工程を境に、「作る」世界から「取り出す・きれいにする」世界へ切り替わります。
上流は「どれだけ多く・良い品質で作らせるか」、下流は「それをどれだけロスなく・きれいに取り出すか」。両者は別の勝負で、境目はハーベスト（清澄化）。上流の出来が下流の負担を、下流の設計が最終品質を左右します。
それぞれで何をするか
抗体医薬の製造工程を例にすると、役割分担はこう整理できます。
| アップストリーム（培養） | ダウンストリーム（精製） | |
|---|---|---|
| 目的 | 目的物を高い品質で多く作らせる | 目的物を取り出し、不純物を除く |
| 主な工程 | セルバンク→シードトレイン→本培養種培養で増やした細胞を大型の培養槽に移し、目的物質を本格的に産生させる最終段階の培養です。栄養を追加しながら育てるフェドバッチが広く使われます。詳しく → | 清澄化→プロテインA捕捉→ウイルス不活化精製の途中で液を一定時間低いpHにさらし、混入しうるエンベロープウイルスを不活化するウイルス安全対策です。詳しく →→中間・仕上げ精製→ウイルスろ過→UF/DF |
| 見る指標 | 細胞密度・生存率細胞集団のうち生きている細胞の割合。凍結・培養の品質を示す基本指標。・力価・糖鎖タンパク質に付加される糖の鎖状構造で、抗体の有効性・免疫原性などに影響する重要な品質特性。など | 純度・回収率添加した既知量の標準物質に対して試験で実際に測定された値の割合を示す指標で、試験の正確さを表す。・HCP・残存DNAなど |
| 性格 | 「生き物」を相手にする生物工学 | 「分離」を相手にする化学工学 |
上流は生きた細胞を扱うため、培地・供給・溶存酸素・pH・温度といった環境で品質と量が変わります。下流は、クロマトグラフィー固定相と移動相の間での物質の相互作用（分配・吸着・イオン交換など）の差を利用して、混合物中の成分を分離・精製する操作の総称。やろ過といった分離操作で、目的物と不純物を分けていきます。
両者をつなぐ「ハーベスト（清澄化）」
上流と下流の切り替え点がハーベスト（清澄化）です。本培養が終わった液には、目的物のほかに細胞・細胞破片・宿主細胞タンパク質（HCP）や残存DNAなどが混じっています。遠心やデプスろ過厚みのあるフィルター層で細胞や微粒子を段階的に捕捉する清澄化のろ過方式。でこれらの粗い成分を除き、澄んだ液（清澄化液）にして初めて、下流のクロマト工程に載せられます。ここで上流由来の不純物をどれだけ落とせるかが、下流全体の負担を左右します。
なぜ分けて考えるのか
上流と下流は、得意な技術も、最適化の勘所も違うため、別々に設計・改善します。上流を頑張って力価（作る量）を上げても、その分だけ下流に不純物や負荷が増える、というトレードオフもあります。だから「上流でどこまで作り込み、下流でどこまできれいにするか」を、工程全体で最適化します。原薬（DS）培養・精製を経て得られる抗体そのもの。製剤にする前の有効成分で、製剤と区別して管理される。と製剤（DP）原薬を投与できる薬の形に整えたもの。無菌充填や凍結乾燥などを経て完成する最終製品。の区別とあわせて理解すると、製造の全体像が見えてきます（原薬（DS）と製剤（DP）の違い）。
まとめ
- アップストリーム＝細胞に作らせる培養、ダウンストリーム＝取り出してきれいにする精製。
- 境目はハーベスト（清澄化）。上流の出来が下流の負担を、下流の設計が最終品質を決める。
- 得意技術も勘所も違うため別々に設計し、工程全体でトレードオフを最適化する。
