オビヌツズマブは作り方でどこまで変わるか
アフコシル化Fc糖鎖の根元のフコース（コアフコース）を欠いた状態。FcγRIIIaへの結合が強まりADCCが増強する。詳しく →を検討していると、目標が「フコースをどこまで下げるか」という一点に集約されがちです。FUT8をノックアウト遺伝子を機能破壊する編集。切断後のNHEJで生じるインデルが読み枠をずらして機能を失わせる。詳しく →しても、GnTIIIを過剰発現させても、狙いはどちらもADCC抗体FcがNK細胞などのFcγRIIIaに結合し、そのエフェクター細胞に標的細胞を傷害させる作用。詳しく →の底上げです。フコースの比率さえ揃えば、作り方の違いは結果に効かない。そう考えて手段を選んでいないでしょうか。
Liらが2026年にmAbs誌に発表した論文は、この前提を実在する2剤で確かめました。アミノ酸配列が同じCD20抗体でありながら、GDPフコーストランスポーター(GFT)を壊して完全にアフコシル化したオビヌツズマブベータ(MIL62、中国Mabworksが開発)と、GnTIIIを過剰発現させ二分岐GlcNAcを付加した先発のオビヌツズマブ(ガザイバ)を並べて比較したところ、フコース比率だけでなく糖鎖プロファイル抗体などのタンパク質に結合した糖鎖の種類や割合を調べる分析です。効果や安定性、免疫原性に影響するため構造を確認します。詳しく →そのものが作り方によって形を変え、その差がFcγR免疫細胞側にある抗体Fcの受け皿となる受容体。活性化型と抑制型があり、両者のバランスが効く。詳しく →IIIA結合やADCC効力、熱安定性抗体が熱に対して立体構造を保つ性質。融解温度（Tm）などで評価する。詳しく →にまで及んだと報告しています。
本稿では、この論文が明らかにした2つの作り方の違いを追ったうえで、実在するアフコシル化技術と分析手法に照らして、フコースの比率だけを見ていると見落とす論点を5分でたどります。
- MIL62はGFTノックアウトでフコース0.1%未満、ガザイバはGnTIII過剰発現でフコース約50%・二分岐GlcNAc80%超という、まったく異なる作り方です。
- 完全アフコシル化のMIL62はFcγRIIIA結合とADCC効力で上回った一方、GnTIII型のガザイバは糖鎖の不均一性が増し熱安定性が下がりました。
- MIL62は2026年に中国でNMOSD、続いて原発性膜性腎症の適応でも承認されており、この比較は実在の承認薬どうしの話です。
この論文が言っていること
論文の核心は、同じ「アフコシル化」でも、たどり着く糖鎖構造タンパク質に付加される糖の鎖の構造。抗体では安定性や薬物動態、エフェクター機能に影響する品質属性。詳しく →がまったく違う2つの道筋があるという対比にあります。
MIL62(オビヌツズマブベータ)は、GDPフコーストランスポーター(GFT)というタンパク質をノックアウトしたCHO細胞抗体など組換えタンパク質の生産に広く使われる、チャイニーズハムスター卵巣由来の培養細胞です。詳しく →で作られています。フコースの材料であるGDP-フコースをゴルジ体に運び込む輸送体そのものを壊すので、フコースは0.1%未満まで下がり、二分岐GlcNAcはほとんど付きません。一方、先発のガザイバはGnTIIIとα-マンノシダーゼIIを過剰発現目的タンパク質をコードする遺伝子を宿主細胞内で転写・翻訳させ、機能的なタンパク質として産生させる工程。詳しく →させたCHO細胞で作られており、フコースは約50%残る代わりに、二分岐GlcNAcが80%を超える割合で付加されています。フコースを壊すのか、別の糖を足すのか。同じアフコシル化という言葉の中に、機構の異なる2つの道が隠れています。
機能面では、完全にアフコシル化されたMIL62がFcγRIIIA結合とADCC効力で上回りました。ところがガザイバの二分岐GlcNAc型は、糖鎖プロファイルの不均一性が増し、熱安定性が下がるという別の代償を抱えていたと論文は報告しています。フコースを下げきる力ではMIL62に分があり、製剤製剤。原薬を処方・充填して、最終的な投与形態に仕上げた製品。詳しく →としての均一性・安定性という別の軸では単純に優劣が付かない。この論文が置いているのは、そういう対比です。
2つの作り方を実在の抗体医薬で追う
抽象的な機構の話を、実在する承認薬に当てはめると、この対比の重みがはっきりします。
抗体のグライコエンジニアリングで扱ったとおり、フコースを落とす作り方にはFUT8ノックアウト、GnTIII過剰発現、フコース類似体添加の3通りが知られてきました。今回の論文が使うGFTノックアウトは、FUT8を壊すのではなく、フコースの原料そのものを運ぶ輸送体を狙う、いわば4つ目の道筋です。酵素を壊すか、材料の供給を絶つか。狙う場所が違います。MIL62は、この道筋で実際に承認まで到達した抗体医薬です。2026年2月に中国でNMOSD(視神経脊髄炎スペクトラム障害)の適応で承認され、世界で初めてこの適応を得たCD20抗体になりました。続く6月には原発性膜性腎症の適応でも承認を得ており、アジア太平洋地域の商業化ではEverest Medicinesがライセンスを持っています。
測定面でも実在の技術に支えられています。糖鎖プロファイルはWatersのGlycoWorksやAgilentのAdvanceBio Gly-Xのような2-AB・InstantPC標識キットでHILIC分析するのが標準的な流れで、機能面はPromegaのADCC Reporter BioassayやSvar Life ScienceのiLiteのようなレポーター遺伝子アッセイ受容体シグナルの下流で働く遺伝子の発光・蛍光を測り、活性を安定に読み取るアッセイ。詳しく →で比率と活性を突き合わせます。論文もADCC・ADCPマクロファージなどの貪食細胞が、抗体で覆われた標的細胞をFcγRを介して丸ごと取り込む作用。・CDC抗体Fcに補体C1qが結合してカスケードが進み、膜侵襲複合体が標的細胞の膜を破壊する作用。詳しく →・DCD(直接的細胞死)という複数のアッセイを並べて評価しており、比率だけでは見えない機能差を掘り下げています。
フコースの比率をどちらも同じ水準まで下げれば、機能も同じになるとは限りません。GFTを壊すかGnTIIIを足すかで、たどり着く糖鎖構造そのものが違うため、比率だけを規格に置くと、作り方の違いが生む差を見落とします。
この論文だけでは決まらないこと
この論文が比較したのは、すでに構造が固まった2つの承認薬です。これから設計する新しい分子に、どちらの道筋を選ぶべきかは、この論文からは出てきません。
フコース類似体を使う3つ目の道筋は、この論文の比較には入っていません。培地細胞を体外で生存・増殖させるために必要な栄養・エネルギー源・成長因子などを含む液体または固体の環境基盤。詳しく →に添加するだけで済むという運用上の利点と、機能面での位置づけがどうなるかは、別に確かめる必要があります。作り方を決めたあと、培養条件を振ってその差がどれだけ再現するのかという工程側の論点は、抗体のグライコエンジニアリングの後半で扱っている領域です。バイオシミラーのように、先行品の糖鎖タンパク質に付加される糖の鎖状構造で、抗体の有効性・免疫原性などに影響する重要な品質特性。詳しく →プロファイルに合わせ込む必要がある場面では、同等性評価の枠組みで比率と機能の両方をどこまで揃えるかが問われます。
論文は2つの道筋の機能差を実測しました。どちらを新しい分子に採用するかは、目標とする効力と、製剤としての安定性のどちらを優先するかで決まります。
参考文献
- Li, J., et al. "Impact of Afucosylation Strategy on Antibody Function: A Comparative Study of Glycoengineered Anti-CD20 Antibodies Obinutuzumab and Obinutuzumab Beta." mAbs. 2026;18(1):2657099. DOI: 10.1080/19420862.2026.2657099
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