作用機序（MoA）とは？ 標的との違いと、力価試験の設計に必要な理由

作用機序薬が効果を発揮する仕組み。抗体医薬ではADCCやCDCなどが該当し、アッセイで裏づける。詳しく →（Mechanism of Action：MoA）とは、単に「薬が標的にくっつくこと」ではありません。薬が何に結合し、その結果どのような生物活性が起き、臨床効果へ結びつくのかという一連の因果の筋道（カスケード）を指します。

開発初期によくある落とし穴は、「標的に結合すること」と「薬として効くこと」の混同です。抗体医薬品では、1つの結合から「受容体シグナルの阻害」と「Fc 領域（抗体の根元の部分。免疫細胞の受容体が結合する）を介した免疫の動員（ADCC抗体FcがNK細胞などのFcγRIIIaに結合し、そのエフェクター細胞に標的細胞を傷害させる作用。詳しく → など）」という複数の活性が同時に生じることが珍しくありません。

どの活性が臨床効果を担うのかを定義できなければ、品質管理原料・資材・中間体・製品を規格に照らして試験し、使ってよいか、出荷してよいかの合否を決める仕事です。GMPでは製造部門から独立させます。詳しく →で何を指標に測るべきか、つまり力価試験（製品の生物活性の強さを測る品質試験）の設計が決まりません。

本記事では抗体医薬品をモデルケースに、MoA と標的・薬力学（PD）の境界、MoA が力価試験と CQA（重要品質特性製品の品質を保つために、適切な範囲に収まっている必要がある物理的・化学的・生物学的・微生物学的な性質です（ICH Q8）。規格試験だけでなく、工程の管理で保証するものも含みます。詳しく →：有効性・安全性に影響するため管理する品質特性）を左右する理由、MoA が未解明のまま開発を進めるときの考え方を整理します。

1. 作用機序（MoA）と、標的・薬力学（PD）の境界線

MoA は、分子レベルの結合から患者の全身での臨床効果までを「1本の線」でつなぐ説明です。

米国の添付文書規則（21 CFR 201.57(c)(13)(i)(A)）は、「12.1 作用機序」の項に、ヒトで確立した作用の仕組みを、受容体・膜・組織・臓器・全身の各レベルで要約するよう求めています。

代表例として、HER2 陽性乳がんなどに用いる抗体薬トラスツズマブ。米国添付文書の 12.1 項に書かれたカスケードは次のとおりです。

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薬力学（PD）との違い

混同されやすいのが薬力学薬が体内で標的に作用して起こす変化を扱う分野。作用が起きているかをPDマーカーで測る。詳しく →（Pharmacodynamics：PD）です。

• PD（何が起きたか）：投与後に生じる、測定可能な生化学的・生理的変化。
• MoA（なぜ起きたか）：その変化を引き起こす、背後の因果の筋道。

同じ規則は「12.1 作用機序」と「12.2 薬力学」を別の項に立てています。PD は観察結果、MoA はその背後のメカニズムという関係です。

2. 標的への結合が分かっても、「MoA が分かった」とは言えない理由

結合はカスケードのスタートラインにすぎず、薬の効き方は、結合のあとに起きる生物活性で決まるからです。

トラスツズマブの標的は HER2 の1つだけ。それでも結合のあとには、増殖シグナルの抑制と、Fc 領域による免疫細胞の動員（ADCC）という性質の違う2つの活性が続きます。結合親和性をどれだけ精密に測っても、ADCC が起きているかは評価できません。

同じ薬で、適応ごとに有効性を担う標的が変わる例もあります。チロシンキナーゼ阻害薬イマチニブの米国添付文書は、次の2つを書いています。

• 慢性骨髄性白血病（CML）：異常なチロシンキナーゼ（タンパク質をリン酸化してシグナルを伝える酵素）BCR-ABL を阻害する。
• 消化管間質腫瘍（GIST）：受容体型チロシンキナーゼ c-Kit も阻害し、c-Kit に活性化変異を持つ GIST 細胞の増殖を抑える。

3. 重要：なぜ MoA が力価試験と CQA を左右するのか

有効性を担う経路を測らない試験系では、その経路だけに影響する品質の変化を、出荷試験で見落とすおそれがあるからです。

この問題がはっきり出るのは、Fc エフェクター機能抗体が免疫系を動かして標的細胞を排除する働き。ADCCやCDCなどがある。詳しく →（ADCC など）が有効性に関わる抗体です。IgG1 の Fc 領域の N 型糖鎖タンパク質に付加される糖の鎖状構造で、抗体の有効性・免疫原性などに影響する重要な品質特性。詳しく →からフコースが欠けると、エフェクター機能が大きく変わります。Shields らの報告（2002年）は次のとおりです。

ここで押さえたいのは、フコースの量は Fc 側の糖鎖の話で、HER2 のような抗原への結合活性は変わらないという点です。

力価試験に抗原結合アッセイしか置いていなければ、ロット間で糖鎖プロファイル抗体などのタンパク質に結合した糖鎖の種類や割合を調べる分析です。効果や安定性、免疫原性に影響するため構造を確認します。詳しく →がずれて ADCC 活性が変わっても、結合試験の結果は変わりません。その変化を出荷試験で見分けられないおそれがあります（抗体のアフコシル化）。

規制側も同じ考え方です。EMA のモノクローナル抗体単一のクローンに由来し、同じ標的部位を認識する均一な抗体。詳しく →ガイドライン 7.3 は、効果が結合・中和だけによる抗体なら、根拠を示せば結合試験を力価試験にできるとしています。一方、Fc エフェクター機能が有効性に関わる抗体では、細胞を使う試験か、Fc 機能を考慮した試験を行うべきとしています（抗体医薬の力価試験）。

4. MoA が未解明の段階で、開発と品質戦略をどう組むか

MoA の全容が解明されていなくても、開発は進められます。分かっている範囲で測定項目を決め、未解明のステップは開発の中で確かめて更新します。

21 CFR 201.57 自体、MoA が不明な場合は情報が無い旨を書くよう定めています。MoA が一部しか分からないまま使われる薬があることを、前提にした規定です。

開発側の考え方が具体的なのは、FDA の細胞・遺伝子治療製品の力価に関する指針案（Potency Assurance for Cellular and Gene Therapy Products、2023年12月）です。

• 段階的なアプローチ⁠：MoA の理解が不十分なら、開発の中で理解を深め、力価に関わる品質特性と管理戦略工程を管理された状態に保つための管理の束。工程条件や試験、規格などを組み合わせて設計する。詳しく →をそれに合わせて見直すべき。
• 相関と機序の区別⁠：ある品質特性と臨床成績のあいだに統計的な相関が見えても、それだけでは機序のつながりは示せない。相関は手がかりで、MoA を確かめる実験の代わりにはならない。

力価試験は、生体内の機序を再現すべきか？

必ずしもその必要はありません。

• ICH Q6B生物薬品の規格・試験方法の設定の考え方を示すICHガイドライン。力価などの規格を扱う。詳しく → 2.1.2⁠：臨床での生物活性を模すことは必ずしも必要ない。そのかわり、試験の活性と臨床反応の相関を示すべき。
• FDA の同指針案⁠：試験が MoA をそのまま模すことは必須ではない。MoA の理解は、力価に関わる品質特性を選ぶ指針として使う。

大事なのは生体を再現することではありません。MoA のうち有効性を担うステップが変わったときに、それを拾える試験系があるかどうかです（細胞治療の力価試験）。

5. 自社品目で MoA を書き出す4つのステップ

研究、CMC・品質、薬事のあいだで認識がずれないよう、品目ごとにカスケードを1枚の表にして共有します。

• Step 1：標的の特定と結合の実証 標的分子を確定し、結合親和性抗体と抗原の結合の強さのことで、解離定数KDが小さいほど強く結合する。詳しく →（KD など）を定量データで示す。
• Step 2：結合の下流で起きる生物活性の洗い出し シグナルの阻害・活性化、内在化、Fc を介した免疫の動員など、結合後に起きる活性をすべて挙げる。
• Step 3：適応ごとに、有効性を担う活性を特定 挙げた活性のうち、どれが有効性に寄与するかを、根拠（in vitro、動物モデル、臨床データ）とともに書く。
• Step 4：未解明のステップの明示と確認計画 因果が仮説にとどまるステップに印を付け、開発のどの段階で、どの試験で確かめるかを決める。

まとめ：MoA は申請書類の作文ではなく、品質の設計図

MoA は、添付文書や申請資料の項目を埋めるための解説文ではありません。

「この薬は、どこが変わったら効かなくなるのか」。その因果の筋道を定義して初めて、どの分析法を力価試験に採用し、どの構造の変化を CQA として管理すべきかが決まります。

参考文献

• 21 CFR 201.57, Specific requirements on content and format of labeling for human prescription drug and biological products（(c)(13)(i)(A) 12.1 作用機序、(B) 12.2 薬力学）
• Pfizer, TRAZIMERA (trastuzumab-qyyp) Prescribing Information: 12 Clinical Pharmacology（トラスツズマブ製剤の米国添付文書。12.1 作用機序：HER2 を多く出す腫瘍細胞の増殖の抑制と ADCC）
• Novartis, GLEEVEC (imatinib mesylate) Prescribing Information（2022年版。12.1 作用機序：BCR-ABL、PDGF 受容体、c-Kit の阻害）
• Shields RL, et al. Lack of fucose on human IgG1 N-linked oligosaccharide improves binding to human FcγRIII and antibody-dependent cellular toxicity. J Biol Chem. 2002;277(30):26733-26740. doi:10.1074/jbc.M202069200
• EMA, Guideline on development, production, characterisation and specification for monoclonal antibodies and related products (EMA/CHMP/BWP/532517/2008)（7.3 力価）
• ICH医薬品規制の国際調和を目的として、日米欧の規制当局と製薬業界が参加する国際的なガイドライン策定機関。詳しく →, Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products（2.1.2 生物活性と力価）
• FDA, Potency Assurance for Cellular and Gene Therapy Products, Draft Guidance for Industry（2023年12月、指針案）