プラットフォーム変更管理 ― 共有工程を変えると何が起きるか

プラットフォーム変更管理が通常の変更管理と違うのは、この一点です。変更の影響が、工程を共有する品目の数だけ広がります。レジンを1つ替えると、評価も申請も5品目ぶんに増えます。ただし、同じ共有には裏の面もあります。5品目を同じ工程で作ってきたぶん、過去のデータが積み上がっています。だから5回ゼロから確かめ直すのではなく、共通する部分は過去品目の知識で裏づけ、品目ごとに固有のところだけを追加で確かめられます。

この記事は、このProtein A抗体に特異的に結合するProtein Aを担体に固定し、抗体だけを選択的に捕まえて精製する手法です。抗体医薬の最初の精製工程として定番になっています。詳しく →レジンの終売を最後まで一本通して見ます。確立された条件承認事項のうち製品品質の保証に不可欠で、変更するには規制当局への手続きが必要な要素。詳しく →やPACMPこれから行う変更の計画と判定基準をあらかじめ当局と合意し、実施後は軽い手続きで反映できるようにする仕組み。詳しく →、同等性評価製造プロセス変更の前後で原薬・製剤の品質特性が実質的に同等であることをデータにより確認する評価手順。詳しく →といった規制の道具は、流れの中で必要になった場所でだけ触れます。変更管理の一般的な進め方そのものは変更管理にまとめてあるので、条項の網羅はせず、プラットフォーム固有の論点に絞ります。

Protein Aレジンの終売 ― 5品目が共有する工程という前提

Protein Aレジンは、プラットフォームの共有部分の典型です。

抗体はどれも骨格がIgGで、物理化学的な性質が近い。だから精製は、品目が違っても同じ並びでたどれます。抗体医薬では、CHO培養、Protein Aキャプチャー抗体に特異的に結合する樹脂で抗体を捕まえる精製工程。多くのHCPを洗浄で除くHCP除去の山場になる。詳しく →、低pHウイルス不活化精製の途中で液を一定時間低いpHにさらし、混入しうるエンベロープウイルスを不活化するウイルス安全対策です。詳しく →など、複数品目で共通化できる工程が多くあります。レジンはそのキャプチャー工程の心臓にあたり、5品目すべてが同じグレードを同じ条件で使っています。培地も分析法も使い回すので、新しい品目ほど開発と技術移管ある試験室の分析手順を、別の試験室でも同じ結果が出せることをデータで確かめて引き継ぐ作業。詳しく →が速い。そこがプラットフォームの値打ちです。終売は、その値打ちの裏返しを突きつけます。現行グレードが1つ消えるだけで、5品目が同時に影響を受けます。

プラットフォームの本体は個々の品目ではなく、品目をまたいで共有する工程・材料・分析法のまとまりのほうにあります。だから共有部分の1つを失うと、全品目が一度に揺れます。

なぜ普通の変更管理より面倒なのか

面倒さの正体は、変更の射程が1品目で閉じないことです。

通常の変更管理は、1つの製品の1つの承認事項を相手にします。原料を替える、装置を替える、パラメータを動かす。影響評価も届出も、その製品の中で完結します。ところがレジンは共有部分なので、話が変わります。5品目が同じレジンを使っていれば、グレード切り替えは5品目ぶんの評価と申請を生みます。しかも承認のタイミングは、当局ごと品目ごとにずれます。同じレジンなのに、品目によって旧グレードと新グレードが併存する期間が生まれます。だから最初にやることは、変更の中身を詰めることではありません。その変更が共有部分に触れるのか、1品目で閉じるのか、という射程の線引きです。レジンのように全品目が触る部分なら、影響を受ける承認品目をまず漏れなく数え上げます。

プラットフォーム変更で最初に決めるのは変更の中身ではなく、共有部分に触れるのか1品目で閉じるのか、という射程です。ここを数え落とすと、あとの作業がすべてやり直しです。

5品目をゼロから評価しないで済む理由

射程が広がるのは負担ですが、同じ共有には見返りがあります。

品目をまたいで積み上がった知識、いわゆる事前知識（prior knowledge他製品などで確立済みのクリアランスデータを、十分に類似した新製品に適用する考え方。ICH Q5A(R2)で明文化。詳しく →）です。5品目を同じキャプチャー工程で通してきたぶん、レジンのどの性質がどの品質特性に効くか、どこまで動かすと外れるかの実績が手元にあります。1品目では届かない数のデータです。ICH Q12も、科学とリスクに基づく事前知識を承認後変更の判断に使えると述べています。新グレードの影響を見るとき、このレジンを使った過去品目の挙動を引けば、1品目ぶんより広い範囲で読めます。ただし、引けるのは「対象品目が本当に同じ因子構造を共有している」と示せる範囲までです。共通する部分は過去データで裏づけ、品目ごとに固有のところだけを追加で確かめる。この切り分けが、プラットフォーム変更のいちばんの勘所です。

事前知識は影響評価を軽くする資産ですが、引けるのは対象品目が同じ因子構造を共有すると示せた範囲までです。共通と固有を分ける線が、評価の量を決めます。

米国の一歩先 ― プラットフォーム技術指定

米国は、この知識共有を制度に取り込みました。

2022年に成立したFDORAが連邦食品・医薬品・化粧品法に506K条を加え、FDAは2024年5月にプラットフォーム技術指定（Platform Technology Designation）のドラフトガイダンスを公表しました。指定を受けると、同じプラットフォームの過去品目で積んだデータや査察所見を、後続品目の申請へ引けます。FDAは申請受理から90日以内に可否を判断します。知識の共有を正面から認める方向です。ただし、このガイダンスは今もドラフトの段階です。

プラットフォーム技術指定が正式に認めるのは、過去品目で積んだデータと査察所見を後続品目へ引くことです。制度はまだ固まりきっていませんが、向かう先ははっきりしています。

確立された条件とPACMPは何のためにあるのか

ICH Q12製品ライフサイクル管理の技術的・規制的な考え方を示すICHガイドライン。詳しく →の道具は、この共有と相性がよいものです。

確立された条件（Established Conditions、EC）は、承認事項のうち、変えるのに規制手続きが要る要素です。PACMP（承認後変更管理プロトコル）は、将来の特定の変更を当局と先に合意しておく仕組みです。細かい定義より、プラットフォームでの使いどころを押さえるほうが実用的です。どちらも、複数品目にまたがる変更を前もって予測可能にするための道具だと捉えるとよい。たとえばレジンの切り替えや拠点追加のように見通せる変更なら、何を検証しどの基準で同等と判断するかを一度PACMPに決めておき、同じプロトコルを5品目へ展開できます。品目ごとに手続きを作り直す手間が減ります。

変更を通すときに決める順番

最後に、レジン切り替えを1つ通すときの順番を並べます。

先に決めるのは射程です。共有部分に触れるかを見極め、触れるなら影響を受ける承認品目をすべて洗い出します。次に、事前知識で影響評価のどこまでをまかなえるかを決め、過去品目で引ける範囲と品目固有に確かめ直す範囲を分けます。そのうえで、ECとPACMPでこの変更を予測可能にできるかを見ます。続いて、品目ごと・当局ごとに承認後変更の区分を確定します。米国の生物製剤なら21 CFR 601.12が事前承認・CBE-30・年次報告の3段を定め、日本では原則として一部変更承認申請、影響のおそれがないものだけ軽微変更届出です。1件でも重い区分があれば、実施計画はそこに引きずられます。区分が決まったら、品目ごとに同等性試験二つのものの差があらかじめ定めた許容範囲に収まることを示す統計手法。「差がない」ではなく「同等である」ことを積極的に示すために使います。詳しく →を設計します。変更の前後で品質・安全性・有効性に悪影響がないかを確かめる考え方はICH Q5Eが定めていて、設計の土台は共通化できますが、どの品質特性が敏感かは抗体ごとに違うので、最後の確認は品目ごとに残ります。

参考文献

• ICH Q1医薬品の安定性試験の実施条件（長期・加速・過酷）および保管条件の設定方法を規定した国際ガイドライン群。詳しく →2, Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management（Step4, 2019-11-20）
• ICH Q5E製造工程の変更前後で製品が同等・比較可能かを評価する考え方を定めたガイドライン。詳しく →, Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process
• FDA, Platform Technology Designation Program for Drug Development（Draft Guidance for Industry, 2024年5月）
• 21 U.S.C. 356k（FD&C法506K条）, Platform technologies（Cornell Law School, Legal Information Institute）
• eCFR, 21 CFR 601.12 ― Changes to an approved application