低分子医薬（化学合成原薬）の工程チェックリスト
検討する工程に印を付けて、規模と用途を書けば、仕様メモにして代理店やメーカーへ渡せます。工程ごとの詳しい説明は工程マップにあります。
2規模と用途
3検討する工程に印を付ける20 / 20 工程
合成・反応
1受入試験・原料同定
出発物質の純度が全合成の質を決め、初段の不純物は後工程まで引きずる。
- 基準の方法
- FT-IR（赤外分光）による同定＋HPLCによる純度確認
- ほかの方法
- 近赤外/ラマン分光による迅速同定・ガスクロマトグラフィー（揮発性原料・溶媒）・融点・旋光度などの物理恒数確認
2インプロセスコントロール
反応の止め時を誤れば未反応原料残存か副生成物増加。終点判定が収率を左右。
- 基準の方法
- HPLC（抜取りインプロセス分析）による反応率・不純物プロファイル監視
- ほかの方法
- in situ ATR-FTIR（リアルタイム反応追跡）・TLC（簡易反応追跡）・in-line/ベンチトップNMR、NIR
3中間体の単離・IPC
多段合成では中間体を都度単離・規格適合させ不純物を持ち越さないため
- 基準の方法
- 中間体の晶析・濾過による単離とインプロセスコントロール（HPLC/GCによる純度・含量・不純物確認）
- ほかの方法
- テレスコープ（中間体を単離せず次反応へ連投）・カラムクロマトグラフィーによる中間体精製
後処理・晶析
4抽出・分液・水洗
塩・触媒・水溶性不純物を相分離で粗く除き、後段の晶析負荷を軽くする一次精製。
- 基準の方法
- 液液抽出・分液・洗浄（水洗・酸/塩基洗浄）
- ほかの方法
- 活性炭処理＋濾過（脱色・微量不純物除去）・クエンチ＋濾過（固体副生物除去）・連続向流抽出（液液抽出の連続化）
5脱色・清澄ろ過／カーボン処理
晶析前に着色不純物・微量金属・異物を活性炭と清澄濾過で除き高純度結晶を得るため
- 基準の方法
- 活性炭処理
- 装置
- デプスフィルター
- ほかの方法
- 金属スカベンジャー樹脂による残留触媒（Pd等）除去・カートリッジ式活性炭インライン通液
6晶析・多形コントロール
精製と固体形決定を同時に担い、多形・塩で溶解性・安定性・製造性が決まる最重要工程。
- 基準の方法
- 制御晶析（冷却/貧溶媒/反応晶析）＋シード添加・PAT監視
- 代表的なメーカー
- MerckHoneywellSigma-Aldrich
- ほかの方法
- 単純冷却再結晶・塩・共結晶スクリーニング・連続晶析（MSMPR/連続フロー）
7ろ過・乾燥／ろ過乾燥機・ANFD
残留溶媒・水分の規格達成と多形転移・分解の回避を、乾燥の温度と時間で作り込む。
- 基準の方法
- 減圧濾過/遠心濾過＋真空乾燥（コニカル/トレイ）
- ほかの方法
- 流動層乾燥・凍結乾燥（熱に弱い/非晶質原薬）・回転式真空乾燥（ダブルコーン）
製剤・充填
8微粉化／ジェットミル・ミリング
粒度が溶解性と製剤性に直結。低溶解性薬は微粉化で表面積を稼ぎ狙った分布に揃える。
- 基準の方法
- ジェットミル（気流式微粉砕）による微粉化
- 試薬・資材
- 粉砕媒体不要。粉砕ガス: 圧縮窒素または乾燥圧縮空気（医薬グレード、無油）。
- 代表的なメーカー
- Hosokawa MicronSturtevantFluid Energy
- ほかの方法
- ピンミル/ハンマーミル（粗～中粉砕）・湿式ビーズミル（ナノ化）・球形化/晶析による粒子設計
9最終ブレンド・均質化
微粉化後の複数ロットを混合し含量・粒度均一な最終原薬バッチにするため
- 基準の方法
- ビン（コンテナ）ブレンダー／タンブルブレンダーによる最終原薬の均質化混合
- 試薬・資材
- なし（原薬のみ）。必要に応じ不活性窒素雰囲気下で実施。
- ほかの方法
- コーンミル解砕・整粒後にブレンド・タンブル混合（ダブルコーン/V型）
品質特性・分析
10構造確認／NMR・MS
保持時間では構造を保証できず、分光・質量で目的分子であることを最終証明する。
- 基準の方法
- NMR（1H/13C、必要に応じ19F/31P）＋質量分析による構造確認
- ほかの方法
- FT-IR（官能基同定・対照標準比較）・UV-Vis分光・元素分析（CHN）
11含量・類縁物質／HPLC定量
効能を担う含量と合成・分解由来の類縁物質を定量し、品質の核心を押さえる。
- 基準の方法
- 逆相HPLC/UHPLC（UV検出、安定性指示法）による定量
- ほかの方法
- LC-MS/MS（微量不純物の帰属・定量）・イオンクロマトグラフィー・CAD/ELSD検出
12ニトロソアミン超微量分析
微量でも発がん性のある不純物を、通常試験より桁違いに低いppbで確実に管理する。
- 基準の方法
- LC-MS/MS（またはGC-MS/MS）による超微量定量
- ほかの方法
- HS-GC-MS（揮発性ニトロソアミン）・GC-ECD（揮発性アルキルハライド等）・HRMSスクリーニング／工程パージング評価
13残留溶媒／ヘッドスペースGC
毒性に応じ上限が異なる残留溶媒を定量し、乾燥十分性と安全性を最終確認する。
- 基準の方法
- ヘッドスペースGC-FID（HS-GC）による残留溶媒定量
- ほかの方法
- HS-GC-MS（同定が必要な場合）・直接注入GC・Karl Fischer（水分は別途）
14元素不純物／ICP-MS
微量でも毒性となる金属触媒残渣を許容量内に管理し、除去十分性を最終確認する。
- 基準の方法
- ICP-MS（マイクロ波酸分解前処理）による元素定量
- 試薬・資材
- 原薬参照標準品・不純物標準（CRS）
- 代表的なメーカー
- MerckAgilentPerkinElmerHoneywell
- ほかの方法
- ICP-OES（高濃度元素向け）・AAS（原子吸光）・比色法/簡易キット（限度試験）
15キラル純度／キラルHPLC
望まない鏡像体は効果と安全性を変えるため、分離定量し不斉合成の成否を保証する。
- 基準の方法
- キラルHPLC（キラル固定相、CSP）による鏡像体分離・定量
- ほかの方法
- キラルSFC（超臨界流体クロマト）・旋光度測定・キラルGC
16結晶多形／粉末X線回折・XRPD
多形差で溶解性・安定性・吸収が変わるため、狙った多形での一貫製造をロットごと確認。
- 基準の方法
- 粉末X線回折（XRPD）による多形同定
- 試薬・資材
- 試薬不要（Cu Kα線源, λ=1.5406 Å）。ゼロバックグラウンド試料ホルダー（Si単結晶）使用。
- 代表的なメーカー
- Malvern PanalyticalBrukerRigaku
- ほかの方法
- 固体NMR（ss-NMR）・ラマン/FT-IR分光・偏光顕微鏡（PLM）
17熱分析・水分／DSC・TGA・KF
熱挙動で多形安定性と水和・溶媒和を、水分量で安定性と含量計算への影響を把握する。
- 基準の方法
- DSC＋TGA（熱分析）＋カールフィッシャー滴定（水分）
- 試薬・資材
- DSC/TGA: 試薬不要（高純度窒素パージ、Al/Pt坩堝）。KF: Honeywell Hydranal試薬（容量法はComposite 5/2、電量法はCoulomat AG）。
- 代表的なメーカー
- TA InstrumentsMettler ToledoMetrohmHoneywell
- ほかの方法
- 動的水分吸着（DVS）・ホットステージ顕微鏡（熱顕微鏡）・乾燥減量（LOD）
18水分定量／カールフィッシャー
原薬の含水率を規格管理し水和状態・吸湿性・安定性を担保するため
- 基準の方法
- 電量滴定式カールフィッシャー法（微量水分の絶対定量、必要に応じ加熱気化オーブン併用）
- 試薬・資材
- Honeywell Hydranal Coulomat AG（電量法アノライト, 製品番号 34836）、隔膜なしセル兼用。オーブン併用時 Hydranal Coulomat AG-Oven（製品番号 34739）。
- ほかの方法
- 容量滴定式カールフィッシャー法（水分が多い品目）・乾燥減量（LOD）
19粒度分布／レーザー回折
粒度ばらつきが溶解性・流動性・製剤均一性に効くため重要品質特性として管理する。
- 基準の方法
- レーザー回折法による粒度分布測定（Dv10/Dv50/Dv90）
- 装置
- レーザー回折式粒度分布計: Malvern Panalytical Mastersizer 3000（Aero乾式/Hydro湿式ユニット）／Sympatec HELOS＋RODOS／Microtrac SYNC。
- 試薬・資材
- 乾式: 無油圧縮空気/窒素。湿式: 分散媒（水またはイソパラフィン系、界面活性剤 例 Tween 20／レシチン添加）。
- 代表的なメーカー
- Malvern PanalyticalSympatecMicrotrac
- ほかの方法
- BET比表面積測定・動的画像解析・ふるい分け／顕微鏡法
20微生物限度・エンドトキシン
製剤前の微生物汚染を確認。無菌製剤原料では発熱物質も投与経路に応じ管理する。
- 基準の方法
- 微生物限度試験（TAMC/TYMC）＋必要時BET（LAL法）
- 試薬・資材
- バイオバーデン試験（微生物数定量）
- 代表的なメーカー
- MerckCharles RiverLonzabioMérieuxSartorius
- ほかの方法
- 組換えファクターC（rFC）法・迅速微生物法（RMM）・無菌試験（無菌原薬の場合）
20工程を選んでいます。仕様メモでは、宛先・条件・確認したいことを書き足して、PDF やメールで渡せます。
選んだ20工程で仕様メモを作る公開情報にもとづく一般的な整理です。基準の方法とメーカーは代表例で、推薦ではありません。実際に要る工程と装置は、規模と規制の方針で変わります。