低分子医薬（フロー合成）の工程チェックリスト
検討する工程に印を付けて、規模と用途を書けば、仕様メモにして代理店やメーカーへ渡せます。工程ごとの詳しい説明は工程マップにあります。
2規模と用途
3検討する工程に印を付ける19 / 19 工程
合成・反応
1メイン反応・連続フロー反応
細流路で混合と熱伝達を高め、発熱・高速反応の温度暴走を抑えつつラボ条件をそのまま量産へ移す工程。
- 基準の方法
- マイクロ／メソスケール連続フロー反応（プレート型フロー反応器による液-液反応）
- ほかの方法
- コイル／チューブ型フロー反応（R&D〜キロラボ）・CSTRカスケード／連続振動バッフル反応器（COBR）・バッチ反応（従来法・対照）
2連続水素化・気-液反応
水素化など危険反応の系内滞留量を最小化し、発火性触媒を充填層に固定して安全に高温高圧化する工程。
- 基準の方法
- 充填層（トリクルベッド）連続水素化
- 代表的なメーカー
- CorningVapourtecThalesNano
- ほかの方法
- 連続フォトレドックス／光ハロゲン化・気-液セグメント（テイラー）フロー酸化／カルボニル化・膜（チューブ・イン・チューブ）気-液接触反応
3インラインPAT・反応モニタリング
流れたまま赤外・ラマンで転化を監視し、ずれた瞬間に流速や温度を補正して作りながら品質保証する工程。
- 基準の方法
- インラインFTIR（ATRフローセル）による反応モニタリング
- 試薬・資材
- なし（ATR-FTIR光学測定）。ATR結晶はダイヤモンド（DiComp）／シリコン（SiComp）。校正用にバックグラウンド溶媒スペクトルを取得。
- 代表的なメーカー
- Mettler-Toledo
- ほかの方法
- インライン／オンライン UV-Vis 分光・オンライン HPLC/UHPLC 自動サンプリング・ベンチトップNMRオンライン監視
4滞留時間分布／RTD評価
滞留時間分布で混合・逆混合・デッドボリュームを定量し、スケールアップと転化率予測の前提を得る工程。
- 基準の方法
- トレーサー注入による滞留時間分布測定（パルス／ステップ応答）
- 試薬・資材
- 不活性トレーサー：UV吸収色素（メチレンブルー水溶液等）または電解質（KCl水溶液）。注入は定量ループ／インジェクションバルブ（Rheodyne/IDEX MXP 系）。
- 代表的なメーカー
- KnauerVapourtecIDEX
- ほかの方法
- CFDによる混合・RTD予測・Villermaux–Dushman法による混合時間評価
後処理・分離
5インラインクエンチ・中和
残存反応剤を失活させ過反応を防ぎ、後段抽出のpH条件を整えるため必須
- 基準の方法
- T字／静的ミキサーによる停止液の連続定量合流と中和（インラインpH監視つき）
- 試薬・資材
- 中和バッファ（pH中和液）
- ほかの方法
- CSTRでのクエンチ・ワークアップ・インラインpHフィードバック制御による酸/塩基自動滴下合流
6連続液-液抽出・相分離
膜の選択的濡れと差圧で乳化液も静置せず連続分離し、流れたまま洗浄・反応停止する相分離工程。
- 基準の方法
- メンブレン（膜）式連続液-液分離
- 代表的なメーカー
- ZaiputCorning
- ほかの方法
- 連続向流多段抽出・重力沈降式連続デカンタ・インライン酸塩基スカベンジャー／固相抽出
7残留金属スカベンジング
触媒由来の残留Pd等をICH Q3D元素不純物規格まで下げるため必須工程
- 基準の方法
- チオール／チオウレア官能基化シリカ充填カートリッジへの単流通スカベンジング
- 装置
- SiliCycle SiliaMetS E-PAK 充填カートリッジ（大スケール金属除去用ハウジング）への単流通スカベンジング。実験室規模は SiliaPrep SPE カートリッジ（Thiol：SPE-R51030B 等）。
- ほかの方法
- 繊維状スカベンジャー固定床での金属捕捉・ポリスチレン系チオ尿素／トリアミン樹脂カートリッジ
8溶媒交換・濃縮
薄膜蒸発で短時間低温に溶媒を入れ替え濃縮し、熱に弱いAPIを分解させず晶析適性を整える工程。
- 基準の方法
- 連続薄膜蒸発による溶媒交換・濃縮
- 代表的なメーカー
- Sulzer
- ほかの方法
- 連続膜（オルガノフィリック・ナノろ過）による溶媒交換・フォーリングフィルム／短行程蒸留
後処理・晶析
9連続晶析
温度・滞留時間・反溶媒比を一定に保ち多形と結晶径分布を制御する、純度と物性を決める最重要単離工程。
- 基準の方法
- MSMPR（混合懸濁混合排出）連続晶析カスケード
- 代表的なメーカー
- Mettler-Toledo
- ほかの方法
- プラグフロー連続晶析（PFC）・回分冷却／反溶媒晶析（対照）・超音波援用連続晶析（ソノクリスタリゼーション）
後処理・単離
10固液分離・乾燥／単離
ろ過洗浄乾燥を連続で一貫処理し、母液不純物の除去と残留溶媒低減で純度と安全性を決める単離工程。
- 基準の方法
- 連続ろ過・洗浄・乾燥（カルーセル型／連続フィルタードライヤ）
- ほかの方法
- 連続遠心分離による固液分離・連続乾燥（流動層／伝導乾燥）
品質特性・分析
11構造確認／同定
NMRで原子連結性、HRMSで分子式を確定し、異性体取り違えを防いで目的APIを同定する規格試験。
- 基準の方法
- 多核NMR（1H/13C、2D）＋高分解能質量分析による構造確認
- 試薬・資材
- 原薬参照標準品・不純物標準（CRS）
- 代表的なメーカー
- WatersAnton PaarBrukerJEOL
- ほかの方法
- 単結晶X線構造解析（絶対立体配置確定）・FTIR／ラマンによる官能基確認・同定・旋光度・比旋光度測定
12含量・類縁物質試験
逆相HPLC-UVで効き目を左右する含量と安全性に直結する類縁物質を定量し、規格超過を確認する工程。
- 基準の方法
- 逆相HPLC（UV検出）による含量・類縁物質試験
- ほかの方法
- LC-MS/MSによる微量不純物の同定・定量・荷電化粒子検出（CAD）／ELSD・キラルHPLC／SFCによる光学純度
13キラル分離・光学純度試験
キラルAPIで望まない鏡像体を規格内に管理するため放出試験に必須
- 基準の方法
- 多糖系キラル固定相を用いた逆相／順相キラルHPLCによる鏡像体分離・定量
- ほかの方法
- キラルSFC（超臨界流体クロマトグラフィ）・キラルGCによる揮発性鏡像体の分離定量
14変異原性不純物・ニトロソアミン管理
変異原性不純物とニトロソアミンをTTC（1.5µg/日）以下にppb級質量分析で管理する規制最重点工程。
- 基準の方法
- LC-MS/MSまたはGC-MS/MSによる変異原性不純物の微量定量
- 試薬・資材
- 原薬参照標準品・不純物標準（CRS）
- 代表的なメーカー
- Agilent
- ほかの方法
- ヘッドスペースGC-MSによる揮発性変異原（アルキルハライド等）・高分解能MS（Orbitrap）によるスクリーニング・（in silico）構造活性相関による変異原性予測
15残留溶媒試験
HS-GC-FIDで残留溶媒をクラス別許容限度内か定量し、毒性管理と乾燥工程の妥当性を裏付ける工程。
- 基準の方法
- ヘッドスペース-ガスクロマトグラフィ（HS-GC-FID）による残留溶媒試験
- 試薬・資材
- 原薬参照標準品・不純物標準（CRS）
- ほかの方法
- ヘッドスペースGC-MSによる同定確認・直接注入GC（不揮発性・高沸点溶媒）・1H-NMRによる残留溶媒スクリーニング
16多形・固体形態同定
XRPDで多形・塩・水和物を指紋的に判定し、溶解性や安定性を左右する狙いの結晶形を確認する工程。
- 基準の方法
- X線粉末回折（XRPD）による多形・結晶化度の同定
- 試薬・資材
- なし（必要に応じ標準シリコン NIST SRM 640／コランダム SRM 676 で角度・強度校正）。
- ほかの方法
- 示差走査熱量測定（DSC）／熱重量分析（TGA）・動的水蒸気吸着（DVS）・ラマン／固体NMR（ssNMR）による固体形態確認
17粒子径分布・PSD評価
レーザー回折で粒子径分布を測り、溶解性・流動性・含量均一性を左右する晶析の粒度再現性を確認する工程。
- 基準の方法
- レーザー回折法による粒子径分布測定
- 装置
- レーザー回折：Malvern Panalytical Mastersizer 3000（乾式 Aero S／湿式 Hydro MV/EV/SV）、Microtrac SYNC、Beckman Coulter LS 13 320。
- ほかの方法
- 画像解析法（動的／静的）による粒径・形状・インラインFBRM（弦長分布）・ふるい分け法（粗粒）
18元素不純物分析
ICP-MSでPd等の残留触媒・元素不純物をPDE基準の限度以下か高感度多元素同時定量する管理工程。
- 基準の方法
- ICP-MSによる元素不純物分析（ICH Q3D）
- 試薬・資材
- 原薬参照標準品・不純物標準（CRS）
- 代表的なメーカー
- AgilentPerkinElmerSigma-Aldrich
- ほかの方法
- ICP-OES（発光分光）による元素分析・原子吸光分光（AAS）・残留触媒のオンライン/インライン管理＋スカベンジング検証
19水分・乾燥減量試験
KF滴定で水分を選択的に高精度定量し、安定性・水和物判定・含量計算と乾燥十分性を裏付ける工程。
- 基準の方法
- カールフィッシャー（KF）滴定による水分定量
- 試薬・資材
- 原薬参照標準品・不純物標準（CRS）
- 代表的なメーカー
- TA InstrumentsMetrohmHoneywell
- ほかの方法
- 乾燥減量（LOD）・TGAによる水分・揮発分の熱重量評価
19工程を選んでいます。仕様メモでは、宛先・条件・確認したいことを書き足して、PDF やメールで渡せます。
選んだ19工程で仕様メモを作る公開情報にもとづく一般的な整理です。基準の方法とメーカーは代表例で、推薦ではありません。実際に要る工程と装置は、規模と規制の方針で変わります。