精製水はどうやって作るのか？前処理・イオン交換・逆浸透・電気脱イオン

精製水経口剤など非注射用途に使う製薬用水で、導電率とTOCで管理されるが、日本薬局方・米国薬局方ではエンドトキシン規格は設けられていない（欧州薬局方では一部規定あり）。詳しく →の作り方は、製薬用水の設備を設計・更新する人や、水の記録と警報を読む製造・品質保証の担当者が、どの装置が水の何を取るかを知るために押さえる流れです。精製水は、水道水などの常水から、前処理・逆浸透半透膜に高圧をかけてイオンや微粒子を除去する膜分離技術で、製薬用水の製造にも利用される。詳しく →・電気脱イオンなどを順に通し、不純物を段階的に取り除いて作ります。

ただし、各段は自分の担当の不純物を取るだけでなく、後ろの段を守る役目も持ちます。前処理で塩素を取り残せば逆浸透の膜が傷み、前処理の装置そのものが微生物の増える場所にもなります。

この記事では、精製水が何を取り除いた水か、なぜ段を重ねるのか、各段が何を取り、どこで何を測るのか、自分の設備で何から確かめるのかを順に説明します。

1. 精製水は、常水から何を取り除いた水なのか

精製水は、水道水などの常水から、溶けたイオン・有機物・微生物などを取り除き、日本薬局方の導電率液のイオン強度の目安となる電気の通りやすさ。バッファ調製やクロマト制御で監視する。詳しく →と有機体炭素（TOC）の規格を満たすようにした水です。 日本薬局方国または地域の公的機関が定める医薬品の規格・試験法・品質基準を収載した公定書。詳しく →は、精製水を、イオン交換、蒸留、逆浸透、限外ろ過などを単独か組み合わせたシステムで、常水から作るものとしています。

常水は水道法の水質基準に適合する水で、医薬品の製造に使うには、次のものが多く残っています。

導電率は溶けたイオンの量を電気の通しやすさで、TOC は有機物の量を炭素の量で見る指標です。日本薬局方の導電率2.1 µS/cm は、水をかき混ぜて空気中の二酸化炭素と平衡にしてから測る値です（薬局方とは）。

精製水は、無菌で発熱性物質体内に入ると発熱反応を起こす物質。パイロジェンとも呼び、エンドトキシンが代表格。詳しく →を含まないことまでは求められない製剤、例えば経口剤の製造に使います（EMA の製薬用水の品質ガイドライン）。注射剤に使う注射用水を作るときの原水にもなります。

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このように、精製水にするまでに、塩素を取り去り、TOC の上限を6分の1に下げ、溶けたイオンを大きく減らします。では、なぜ1台の装置で済ませずに、段を重ねるのでしょうか。

2. なぜ1台の装置で済ませず、段を重ねるのか

中心になる逆浸透の膜は塩素・硬度成分・粒子に弱く、前の段でそれらを除かないと、膜が傷んだり詰まったりするためです。 欧州医薬品庁（EMA）が膜法の注射用水について示した Q&A は、膜の広い表面には有機物の栄養が濃縮され、入ってきた微生物が増えやすいため、膜に入る水の質が重要だとしています。

同じ Q&A は、前処理の目的を次のように整理しています。

• 目詰まり（ファウリング細胞や破片、製品成分が膜面や細孔に溜まって透過抵抗が上がる現象。回収率低下を招く。）を防ぐため⁠：粒子や濁りを、消毒できるろ過で最初に除きます。
• スケールを防ぐため⁠：カルシウムやマグネシウムが膜の表面で固まるのを、軟水化などで防ぎます。
• 膜の劣化を防ぐため⁠：塩素のような酸化剤は膜を傷めるため、逆浸透の手前で除きます。

もう1つの理由は、1台では取りきれないことです。FDA の査察ガイド（1993年）は、逆浸透の膜は完全ではなく、常温で運転するため、微生物の汚染は珍しくないとしています。そのため、逆浸透の後ろに、残ったイオンを取る電気脱イオンや、微生物を抑える紫外線を重ねます（WHO の製薬用水の GMP医薬品を一定の品質で安全に造るために守るべき製造・品質管理の基準（適正製造規範）です。詳しく → 4.3.3、4.3.7）。

つまり、段を重ねるのは、取る不純物を分担させると同時に、後ろの段の装置を守るためです。では、それぞれの段は、具体的に何を取っているのでしょうか。

3. 前処理・逆浸透・電気脱イオンは、それぞれ何を取るのか

前処理が粒子・硬度成分・塩素を、逆浸透が溶けたイオンの大部分と有機物・微生物を、電気脱イオンが残ったイオンを取り、紫外線などで微生物を抑えます。

前処理：ろ過・軟水器・活性炭

前処理では、膜を傷めるものを次の3つで先に取ります。

• ろ過⁠：砂の層やフィルターに水を通し、粒子や濁りを除きます。
• 軟水器⁠：イオン交換樹脂に水を通し、カルシウムやマグネシウムのイオンを、スケールを作りにくいナトリウムのイオンに置き換えます。
• 活性炭⁠：水道水に残る塩素を減らします。ピロ亜硫酸ナトリウムなどの還元剤を加えて減らす方法もあります。

塩素は微生物を抑える働きもあるため、前処理の前半では残し、後半の段で取るのが通例だと、EMA の Q&A は整理しています。

一方で、軟水器と活性炭は、それ自体が微生物の増えやすい場所です。WHO の GMP は、砂ろ過器・活性炭・軟水器の微生物汚染を、逆洗、薬剤や熱での消毒、頻回の再生などで抑えるよう求めています（4.2.10）。

逆浸透（RO）

逆浸透は、浸透圧溶液中の溶質濃度で決まる、水を引き込む圧。培養では上昇が細胞ストレスになる管理項目。詳しく →（濃い液が薄い液から水を引き込もうとする圧力）より高い圧力をかけて、水は通すが溶けたものの多くは通さない膜に、水を押し通す方法です。溶けたイオンの大部分と有機物・微生物を膜の手前に残し、それらが濃縮された水は排水に回します。

膜は完全ではないため、逆浸透を2回通す二段の構成も使われます（EMA の Q&A）。

イオン交換と電気脱イオン（EDI）

逆浸透を通った水に残るイオンは、イオン交換の原理で取ります。陽イオンと陰イオンを樹脂に取り込む方法で、従来のイオン交換では、樹脂が飽和すると酸とアルカリの薬品で再生する手間がかかります。

電気脱イオン（EDI）は、イオン交換樹脂と、イオンを選んで通す膜を電極の間に組んだ装置です。電流をかけて、樹脂を薬品なしで連続して再生しながら、イオンを取ります（Lee 2023）。

紫外線と消毒：微生物を抑える

紫外線は微生物を殺して数を減らす段で、取り除く段ではありません。FDA の査察ガイドは、紫外線で殺せるのは、入ってきた微生物のよくて90%だとしています。ランプを覆うガラス管の汚れと、各ランプが点いているかの管理も要るとしています。

イオン交換や限外ろ過のように常温で動く装置は、水を使わずに止まっている間に、特に微生物に汚染されやすい装置です（WHO の GMP 4.3.5）。そのため、70℃を超える熱水や、オゾン・過酸化水素などの薬剤で、決めた間隔で消毒します（4.3.7）。

このように、段ごとに取るものが違います。では、各段が働いているかは、どこで何を測って確かめるのでしょうか。

4. どこで何を測り、警報は何を知らせているのか

導電率とTOCは段の出口で連続して測り、塩素は逆浸透の手前で、微生物は前処理の装置の後ろと使用点（水を取り出して使う場所）で確かめます。 日本薬局方の参考情報も、導電率とTOCでの監視を通例とし、施設ごとに警報基準値（異常の兆しを知らせる値）と処置基準値（超えたら原因を調べ対策をとる値）を決めておく必要があるとしています。

EMA の Q&A は、測る場所と値の意味を次のように整理しています。

• 逆浸透の手前の塩素⁠：酸化還元電位（ORP）の電極などで、塩素が漏れていないかを監視します。
• 逆浸透の出口の導電率⁠：入口と比べて、イオンを除く割合（除去率）の推移を見ます。除去率の変化は、膜やシールの破損、スケールや目詰まり微粒子や凝集体、タンパク層が膜の孔を塞いでろ過が落ちる現象。プレフィルターでの前段保護が効く。詳しく →の兆しのことがあります。
• TOC⁠：原水では季節の変動を、前処理の後では装置の劣化を、逆浸透と紫外線の後では膜の破損やランプの交換時期を、最後の段では送り出す水の質を見ます。
• 微生物⁠：軟水器と活性炭の後ろで、原水より増えていないかを確かめます。

TOC の規格は0.50 mg/L（500 ppb）以下ですが、日本薬局方の参考情報が勧める処置基準値は、配管の計器で測るインラインで300 ppb以下、採水して測るオフラインで400 ppb以下です。

導電率をインラインで測るときは、温度補償をしない値を温度ごとの表（25℃なら1.3 µS/cm）と比べ、超えたら採水して測り直します。微生物の処置基準値は、精製水では1 mLあたり100 CFU培養した際に1つのコロニー（集落）を形成する微生物の単位で、生菌数を表す際に用いられる。詳しく →（培地細胞を体外で生存・増殖させるために必要な栄養・エネルギー源・成長因子などを含む液体または固体の環境基盤。詳しく →で育った菌の集まりの数）が目安です（日本薬局方の参考情報）。

警報基準値は、薬局方の値ではなく、自分の設備の適格性評価製造装置やユーティリティが意図どおりに据え付けられ、動き、性能を出せることを文書で裏づける活動。詳しく →（設備の性能の確認試験）のデータから決めます。EMA の Q&A は、警報が出るからと基準値を引き上げると、劣化を隠すおそれがあるとしています。

つまり、どの段のどの値が動いたかで傷んだ段の見当をつけ、規格を外れる前に手を打てます。

5. 自分の設備では、何から確かめるのか

原水の水質から始めて、水の流れの順に、次の5つを確かめます。

1. 原水の水質と季節の変動を確かめる（常水）：硬度、塩素、有機体炭素（TOC）の値と季節による変わり方を、水道の検査結果や自社の測定で押さえます。
2. 前処理が逆浸透（RO）の膜を守れているかを確かめる⁠：膜の手前の塩素の監視と、軟水器の再生や活性炭の消毒・交換の周期を確かめます。
3. 逆浸透と電気脱イオン（EDI）の出口の値を、傾向で見る⁠：除去率、導電率、TOC の推移から、膜の劣化やスケールを早めに見つけます。
4. 前処理の装置と常温の区間の微生物を確かめる⁠：軟水器と活性炭の後ろ、使用点の微生物の傾向と、紫外線ランプの点検、消毒の周期を確かめます。
5. 精製水のまま使うのか、注射用水まで進めるのかを決める⁠：注射剤の製造や容器の最終すすぎに使うなら、蒸留か膜法の段を足して注射用水にします（製薬用水システムの選び方）。

製品に触れる純蒸気・圧縮空気・窒素の管理は、クリーンユーティリティで扱っています。

精製水まで作れても、そのまま注射剤には使えません。では、精製水と注射用水は何が違い、規格に合格すれば使ってよいのでしょうか。続きは注射用水（WFI）とはで説明します。

参考文献

• 第十九改正日本薬局方（令和8年4月10日 厚生労働省告示第193号）. PMDA 第十九改正日本薬局方（各条「常水」：水道法第4条に基づく水質基準に適合する。各条「精製水」：イオン交換、蒸留、逆浸透または限外ろ過などを単独あるいは組み合わせたシステムにより常水から製する、製造後速やかに用いる、有機体炭素0.50 mg/L以下、導電率（25℃）2.1 µS/cm以下。確認したのは厚生労働省が公表した改正案の本文）
• 厚生労働省, 第十八改正日本薬局方第一追補（英文版）（2022年12月12日施行。参考情報 Quality Control of Water for Pharmaceutical Use〈GZ-2-181〉4.5 理化学的モニタリング：導電率は無機塩類、TOC は有機物の総量の指標、施設ごとに警報基準値と処置基準値を設定する。表3 温度補償をしないインライン測定の許容導電率（25℃で1.3 µS/cm）。4.5.2 推奨される TOC の処置基準値：インライン300 ppb以下、オフライン400 ppb以下、常水の TOC は3 mg/L以下。5.2.3 精製水（バルク）の生菌数の処置基準値は1 mL当たり10² CFU）
• 水質基準に関する省令（平成15年厚生労働省令第101号）. e-Gov 法令検索（一般細菌：1 mLの検水で形成される集落数が100以下、硬度（カルシウム、マグネシウム等）300 mg/L以下、有機物（全有機炭素の量）3 mg/L以下）
• 水道法施行規則（昭和32年厚生省令第45号）. e-Gov 法令検索（第17条第1項第3号：給水栓における水が遊離残留塩素を0.1 mg/L以上保持するよう塩素消毒をする）
• EMA GMP/GDP Inspectors Working Group, Questions and answers on production of water for injections by non-distillation methods – reverse osmosis and biofilms and control strategies（EMA/INS/GMP/443117/2017）（2017年8月1日。3 前処理：膜の表面に有機物が濃縮される、目詰まりの防止はろ過で前処理の最初の段、スケールは軟水化、塩素は膜を劣化させるため前処理の後半で除く、活性炭やピロ亜硫酸ナトリウムで減らす、酸化還元電位で監視。二段の逆浸透。TOC と導電率の測定場所と、除去率の変化が示すもの。警報基準値は適格性評価のデータから決め、引き上げはよい運用ではない。軟水器と活性炭の後ろで採水する）
• EMA/CHMP/CVMP, Guideline on the quality of water for pharmaceutical use（EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018）（2020年7月20日、2021年2月1日発効。4.3 精製水は無菌かつ発熱性物質を含まないことが求められる製剤以外の製造に使う。表2 経口剤の最低限の水質は精製水）
• WHO, Good manufacturing practices: water for pharmaceutical use（TRS 1033, Annex 3, 2021）（4.2.10 砂ろ過器・活性炭・軟水器の微生物汚染の管理、4.3.3 イオン交換・逆浸透・逆浸透と電気脱イオン・限外ろ過などの組み合わせ、4.3.5 常温の装置は止まっている間に微生物に汚染されやすい、4.3.7 紫外線、70℃を超える熱での消毒、オゾン・過酸化水素・過酢酸での消毒）
• U.S. FDA, Guide to Inspections of High Purity Water Systems（1993年7月）（導電率計液体の電気の通しやすさを測り、塩濃度やバッファの状態を確認する計器です。クロマトや限外ろ過の工程管理に用いられます。詳しく →は化学的な質を見るもので微生物の質については意味を持たない、逆浸透の膜は完全ではなく常温のため微生物の汚染は珍しくない、紫外線はよくて入ってきた微生物の90%を殺す、ガラス管の清掃と各ランプの点灯の確認）
• Lee JM, Kang MS. Heterogeneous anion-exchange membranes with enhanced ion conductivity for continuous electrodeionization. Membranes. 2023;13(12):888. doi:10.3390/membranes13120888（序論：電気脱イオンは電気透析とイオン交換を組み合わせた方法で、イオン交換樹脂は運転中の水の解離で連続して再生され、薬品での再生が要る従来のイオン交換と違う）