クリーンルームの空気は、どうやってきれいに保つのか？HEPAフィルター・一方向気流・差圧・換気

クリーンルーム空気中の塵埃・微生物を規定レベル以下に管理した、医薬品・細胞製品の製造に用いる専用室。詳しく →の空気の仕組みは、無菌の薬を作る工場を設計・改修する人、空調の記録やモニタリングの結果を読む人、査察で空調を説明する人が押さえる基本です。クリーンルームでは、高性能微粒子フィルター（HEPAフィルター）で濾した空気を送り込み、中で出た粒子を流し去るか薄めて出し、隣の部屋の空気を入れないように保ちます。

ただし、入れる空気がきれいでも、部屋の中では人と装置が粒子を出し続けます。製品のまわりの清浄さは、空気の流し方、入れ替える量、部屋どうしの差圧の組み合わせで決まります。

この記事では、空気が何から製品を守るのか、HEPAフィルターの働き、グレードA充填点周辺など無菌操作の中心となる最高清浄度区域。作業中も連続監視される。詳しく →とB〜Dで流し方が違う理由、換気の量、差圧、自分の施設で確かめる順番を順に説明します。

1. クリーンルームの空気は、何から製品を守っているのか

クリーンルームの空気は、外から入る粒子と、部屋の中で人や装置から出る粒子の両方から製品を守っています。

粒子は異物として製品に入るうえ、菌を運ぶ乗り物にもなります（FDA 2004）。55人を測った報告では、クリーンルーム用の衣服を着ていても、1人が毎分平均約100万個の0.5µm以上の粒子を出していました（Whyte W, Hejab M. 2007）。

そのため、次の4つの仕組みを組み合わせて空気を保ちます。

1. 濾す（HEPAフィルター）：部屋に入れる空気を天井などのHEPAフィルターに通し、外から来る粒子と菌を除きます。
2. 流し去る（一方向気流）：グレードA（製品がむき出しになる最も清浄な区域）で使います。濾した空気を一定の向きと速さで流し、出た粒子を製品から遠ざけます。
3. 薄めて出す（乱流の換気）：グレードB〜D（グレードAを囲む部屋や、重要度の低い工程の部屋）では、濾した空気を部屋の空気と混ぜ、粒子を薄めながら排気口から出します。
4. 押し出す（差圧）：清浄な部屋の気圧を隣より高くし、扉やすき間で、清浄な側から低いグレードの側へ空気を流します。

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グレードA〜Dの区分と作業ごとの割り付けは、クリーンルームの清浄度（グレードA〜D）とはで扱います。

では、最初の「濾す」で、HEPAフィルターは何をしているのでしょうか。

2. HEPAフィルターは、どうやって細かい粒子を捕まえるのか

HEPAフィルターは、ふるいのように穴で止めるのではなく、ガラス繊維の層の中で粒子を繊維に触れさせて捕まえます。

捕まえ方は、粒子の大きさで次の3つに分かれます（Whyte W, et al. 2012）。

• 大きな粒子⁠：重さと勢いで空気の流れから外れ、繊維にぶつかります（慣性衝突）。
• 中くらいの粒子⁠：流れに乗ったまま繊維のすぐ近くを通り、触れて捕まります（さえぎり）。
• ごく小さな粒子⁠：空気の分子に押されて不規則に動き、繊維に触れて捕まります（拡散）。

どの仕組みも効きにくい中間の大きさが最も通り抜けやすく、同じ論文はその粒子径を0.2〜0.3µmとしています。米国FDAのガイダンスは、0.3µmの粒子を99.97%以上捕まえるフィルターをHEPAフィルターと呼んでいます。

菌を運ぶ粒子は、この大きさより大きい側にあります。Whyte らは、最も通り抜けやすい粒子径で90%しか捕まえないフィルターでも、菌を運ぶ粒子は99.99%を超えて除けると計算しています。⁠つまり、壊れていないHEPAフィルターを通った空気には、菌を運ぶ粒子はほとんど残りません。

問題になるのは、枠やシール材のすき間や、ろ材（粒子を捕まえる繊維のシート）の傷からの漏れです。そのため、据え付けたフィルターは漏れを確かめます（完全性試験除菌フィルターに欠陥がなく所定の孔径を保っているかを確認する試験。無菌ろ過の信頼性を裏づける。詳しく →）。

FDAのガイダンスは、上流に試験用の粒子（エアロゾル）を流し、下流の面と枠を測定器の吸い込み口（プローブ）でなぞって測る方法を挙げています。上流の濃度の0.01%にあたる値が1か所でも出れば、大きな漏れとみなすとしています。

では、部屋の中で出る粒子は、どう除くのでしょうか。

3. なぜグレードAは一方向に流し、B〜Dは混ぜて薄めるのか

グレードAでは製品がむき出しのため、粒子を製品に届く前に流し去る一方向気流を使います。B〜Dの部屋では、多くの場合、粒子を薄めて排気口から出す乱流の換気を使います。

無菌医薬品の製造を扱う欧州のGMPの附属書（EU GMP Annex 1無菌医薬品の製造に関するEU GMPの付属書。汚染管理戦略などを求める無菌製造の基準。詳しく →）は、一方向気流を、一つの向きに均一に十分な速さで動き、重要な作業の場所から粒子を流し去る気流と定義しています（用語集）。作業位置での風速の指針値は0.36〜0.54 m/sです（4.30）。汚染管理戦略人・設備・原材料・環境など汚染の全経路を一枚に束ね、抑え込みの有効性を継続評価する設計図。詳しく →（CCS人・設備・環境・工程の汚染経路を一望し、管理策全体でリスクを許容水準まで下げていることを示す枠組み。、汚染の防ぎ方と根拠をまとめた文書）で科学的な根拠を示せば、別の値もとれます。

乱流は一方向でない気流のことで、吹き出した空気を部屋の空気と混ぜて薄め、部屋を流し清めます。

フィルターを出てから製品に当たるまで、何にも遮られていない空気をファーストエアと呼びます（用語集）。作業者の手がフィルターと製品のあいだに入ると、手に触れた空気が製品に当たります。

そのため、グレードAでは人の介入を減らします。立入制限バリアシステム（RABS、壁とグローブで作業者を隔てる設備）やアイソレーター外気と隔てた無菌の作業空間をつくり、その中で無菌操作を行う装置です。RABSも作業域を囲うバリアの一種です。詳しく →（外と切り離した密閉の作業箱）で、作業者と区域を隔てる方法もあります（無菌操作とは）。

気流の向きは、煙などで見えるようにして確かめます（気流の可視化）。Annex 1 は、これを非稼働時（人のいない状態）と稼働中（作業中）の両方で行い、映像を残すよう求めています（4.15）。この試験で問われる点は、グレードAはISOクラス5と同じ？で扱っています。

では、B〜Dの部屋では、どれだけ空気を入れ替えれば足りるのでしょうか。

4. 乱流の部屋では、どれだけ空気を入れ替えるのか

1時間に部屋の容積の何倍の空気を入れるか（換気回数）が多いほど、出た粒子は速く薄まります。

空気がよく混ざる部屋では、粒子の濃度は一定の割合で下がり続け、その速さは換気回数に比例します（Whyte W, et al. 2014）。同じ報告の計算例では、粒子が元の5%に下がるまで、換気回数20回/時で540秒、40回/時で270秒かかります。

米国FDAのガイダンスは、ISOクラス8の支援区域なら少なくとも20回/時を、通常許容される目安としています。

ただし、換気回数は部屋全体の平均で、清浄な空気が届く量は場所によって違います。先の報告は、吹出口に拡散板が無い部屋を測っています。吹出口の真下には平均の1.8倍の清浄な空気が届き、排気口の近くでは0.68倍にとどまりました。

そのため、Annex 1 は、乱流の部屋の再評価では、風速の代わりに回復試験を行うよう求めています（4.32）。回復試験は、粒子を増やした状態から、決めた濃度まで下がる時間を測る試験です。作業のあと非稼働時の限度に戻るまでの時間（クリーンアップ期間）は、指針値で20分未満とされています（4.29）。

つまり、粒子が実際に抜けるかは、換気回数の設計値ではなく、測る場所での回復の速さで確かめます。では、清浄な空気を十分に入れていれば、隣の部屋の空気は入り込まないのでしょうか。

5. なぜ清浄な部屋の気圧を、隣の部屋より高くするのか

扉やすき間で、空気を清浄な部屋から低いグレードの部屋へ流し、隣の部屋の粒子を入れないためです。

空気は気圧の高い側から低い側へ流れるため、清浄な部屋ほど気圧を高く保ちます。Annex 1 は、グレードの違う隣り合う部屋のあいだに、少なくとも10 Pa（指針値）の差圧を求めています（4.14）。

差圧は、次のように見張ります。

• 表示と警報⁠：部屋どうしに差圧の表示を付け、重要とした差圧は連続して監視・記録します。下がったときは、すぐに作業者に知らせる警報を出します（4.16）。
• エアロック⁠：グレードの違う部屋のあいだに、人と物が出入りする小部屋（エアロック）を置きます。グレードAとBへ通じるものは、両側の扉が同時に開かない仕組み（インターロック）にします（4.12、4.13）。

例外は、病原体や毒性の高い物質を扱う場合です。外へ漏らさないことを優先し、陰圧のエアロックなどを使うことがあります（4.14）。

6. 自分の施設では、何から確かめるのか

設計図や空調の記録を読むときは、部屋ごとに、空気の流し方と、それを確かめた試験の記録を対にして見ます。 次の順に確かめます。

1. 部屋ごとのグレードと空気の流し方を確かめる⁠：どの部屋がグレードA〜Dのどれで、一方向気流か乱流かを、空調の系統図と部屋の配置で確かめます。
2. フィルターの漏れを確かめる（完全性試験）：最終の高性能微粒子フィルター（HEPAフィルター）の漏れを、枠とシールまで含めて調べた記録を見ます。
3. 風量と風速を確かめる⁠：乱流の部屋は風量と換気回数、一方向気流の区域は作業位置の風速と、測る位置の根拠を見ます。
4. 差圧の設定値と警報を確かめる⁠：重要とした差圧、警報の値、警報を遅らせる時間の根拠を、汚染管理戦略（CCS）人・設備・環境・工程の汚染経路を一望し、管理策全体でリスクを許容水準まで下げていることを示す枠組み。で確かめます。
5. 気流の向きと回復を確かめる（可視化と回復試験）：一方向気流の区域は稼働中の介入を含む気流の映像、乱流の部屋は回復試験の結果を見ます。

Annex 1 は、これらを含む再評価を、グレードAとBで最長6か月、CとDで最長12か月ごとに求めています（4.32）。日常の環境の測定は環境モニタリングと培地充填で、工場全体の汚染の防ぎ方は汚染管理戦略（CCS）で扱っています。

部屋の空気がグレードを満たすかは、最後は空気中の粒子を数えて確かめます。では、目に見えない0.5µmの粒子を、計数器はどうやって数えるのでしょうか。続きは空気中の粒子は、どうやって数えるのかで説明します。

参考文献

• European Commission, EU GMP Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products（2022）（4.12・4.13 エアロックとインターロック、4.14 濾した空気による陽圧と10 Paの差圧（指針値）、4.15 気流の可視化、4.16 差圧の表示・監視・警報、4.25 清浄区域の適格性評価の項目、4.29 クリーンアップ期間（指針値20分未満）、4.30 一方向気流の風速（指針値0.36〜0.54 m/s）、4.32 再評価の項目と最長の間隔、用語集の一方向気流・乱流・ファーストエア・HEPAフィルター）
• FDA, Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice（2004）（粒子が菌を運ぶこと、ISOクラス8で少なくとも20回/時の換気、HEPAフィルターの定義（0.3µmで99.97%）、エアロゾルと光度計による漏れ試験と0.01%の判定）
• Whyte W, Hejab M. Particle and microbial airborne dispersion from people. Eur J Parenter Pharm Sci. 2007;12(2):39-46.（論文の紹介ページ。55人を測定し、クリーンルーム用の衣服で0.5µm以上の粒子を平均1,020,000個/分）
• Whyte W, Green G, Whyte WM. Removal of microbe-carrying particles by high efficiency air filters in cleanrooms. Int J Vent. 2012;10(4):339-351.（繊維による捕集の3つの仕組み、最も通り抜けやすい粒子径0.2〜0.3µm、最も通り抜けやすい粒子径で90%のフィルターでも菌を運ぶ粒子は99.99%超を除く計算）
• Whyte W, Ward S, Whyte WM, Eaton T. The application of the ventilation equations to cleanrooms - Part 2: Decay of contamination. Clean Air and Containment Review. 2014;(20):4-9.（よく混ざる部屋で濃度が指数的に下がり、下がる速さが換気回数に等しいこと、95%下がるまでの時間（20回/時で540秒、40回/時で270秒）、拡散板の無い部屋で場所ごとの換気の効き方が1.8倍と0.68倍に分かれた例）
• ISO, ISO 14644-3:2019 Cleanrooms and associated controlled environments — Part 3: Test methods（一方向気流と非一方向気流の清浄区域の試験方法。差圧・気流・気流の向きと可視化・回復・据え付けたフィルターの漏れの試験を含む。Annex 1 の4.25が適格性評価製造装置やユーティリティが意図どおりに据え付けられ、動き、性能を出せることを文書で裏づける活動。詳しく →の参照先として挙げる ISO 14644 の規格群の1つ）