「連続・コネクテッド」へ──プロセス強化が現実解になりつつある
「上流が高密度化したのに、下流がボトルネックになっている」——そう感じているプロセス開発者は少なくないはずです。培地を入れ続け老廃物を抜き続ける灌流（パーフュージョン）で細胞を高密度のまま長く走らせられるようになり、fed-batchでも種培養の最終段を灌流で強化する「N-1強化」が広がりました。濃く速くなった上流に、バッチ前提の精製ラインはどう追随するか。ここで「プロセス強化」と「連続・コネクテッド生産培養から精製までを区切らず流れとしてつなぐ生産方式。ICH Q13が承認の道筋を示す。」が効いてきます。培養から精製までを区切らず、流れとしてつなぐ発想です。バイオ医薬製造でその前提を問い直す動きが、ここ数年で本格化しています。
- バイオ医薬製造でバッチ前提を問い直し、培養から精製までをつなぐプロセス強化と連続生産が現実解になりつつあります。
- 上流は灌流で高密度化し、下流はマルチカラムクロマトやメンブレン、インラインTFFで連続的につなぎます。
- 2022年のICH Q13確定で承認の道筋が整い、装置や建屋が小さくなる一方、サージ管理やPATが前提になります。
何が起きているか
灌流ハーベストを、サージタンク（緩衝槽）を介してマルチカラムクロマトグラフィー大きな1本を小さな複数本に分け、負荷と洗浄・溶出・再生を並行して回すクロマト。連続運転と相性がよい。へ連続的に流し込む構成が、実プロセスで動き始めています。マルチカラムでは大きな1本を小さな複数本に分け、ある列にロードしながら別の列で洗浄・溶出・再生を並行して回す。止まらない上流との相性が良く、樹脂の利用効率も高まるのが利点です。後段でも固定樹脂に頼らないメンブレンクロマトグラフィーやインラインのTFFシステムを組み合わせ、各ユニットを途切れさせない設計が試みられています。原理はUF・DF／TFFの基礎も参照してください。
なぜ今か
規制の追い風が大きく効いています。2022年にICH Q13（連続生産ガイドライン）が確定し、FDAも2023年に採用しました。連続生産を個別ユニットでなく「統合システム」として捉える視点を示し、新規品目だけでなくバッチからの転換にも適用されます。出口（承認）が見えたことで、移行のハードルは下がりました。施設効率も見逃せません。連続化で各装置を小さくでき、建屋も初期投資も縮みます。シングルユースと組み合わせれば洗浄バリデーション設備を洗浄した後、前の製品の残留がないことを検証し交叉汚染を管理する活動。の負担も減り、多品種・変動需要に身軽に応えたいニーズと噛み合う。ただし、連続化の本質は「止まらないこと」だ。上下流の流量・タイミングのずれを吸収するサージ管理と、状態をリアルタイムで把握するPAT（工程分析技術）が前提になり、逸脱時にどこを切り出すかという管理戦略工程を管理された状態に保つための管理の束。工程条件や試験、規格などを組み合わせて設計する。もバッチほど直感的ではありません。それでも設備フットプリント削減の引力は強く、連続前提で組む選択肢は着実に現実解へ近づいています。
※ 本記事は公開情報をもとにした解説です。
参考文献
- ICH医薬品規制の国際調和を目的として、日米欧の規制当局と製薬業界が参加する国際的なガイドライン策定機関。, Q13 Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products
- ICH, Q8(R2) Pharmaceutical Development
- ICH, Q10 Pharmaceutical Quality System
- ICH, Q11 Development and Manufacture of Drug Substances
- FDA, Guidances for Industry
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