連続生産とプロセス強化とは？全部つなぐ前に決めること

「連続生産にすれば効率が上がる」と聞いたら、まず「何の効率ですか」と聞き返してください。連続クロマトグラフィー固定相と移動相の間での物質の相互作用（分配・吸着・イオン交換など）の差を利用して、混合物中の成分を分離・精製する操作の総称。詳しく →はレジンクロマトグラフィーで目的物や不純物を結合させる粒子状の充填材。精製モードごとに使い分ける。詳しく →を大きく減らせますが、生産性とレジンの使い切りを同時に最大にはできないからです。

カタログや講演では、この二つの効率が並べて語られます。プロセス強化同じ設備からの採れ高を高める工夫の総称。灌流や高密度培養で単位あたりコストを下げる考え方。詳しく →（同じ設備から取れる量を増やすこと）と連続生産（工程を途切れさせないこと）も、よく同じ意味で使われます。灌流培養培養液を連続的に入れ替えながら細胞を高密度に保ち、長期間生産を続ける培養方式です。細胞を装置で保持し、老廃物を除きつつ栄養を補給します。詳しく →で細胞を高密度のまま長く回し、その液を止めずに連続精製へ流す構成は両方を満たしますが、片方だけを取る道もあります。どれを選ぶかで、設備の担当には建屋の大きさが、購買には培地細胞を体外で生存・増殖させるために必要な栄養・エネルギー源・成長因子などを含む液体または固体の環境基盤。詳しく →とレジンの量が、品質保証にはロットの数え方が変わります。

灌流は新しい技術ではありません。1980年代後半に商用で使われ始め、その後にバッチやフェドバッチの力価がおよそ10倍に伸びて出番が減り、約20年は毒性のある分子や不安定な分子の製造が中心でした。いま再び注目されていますが、BioPlan Associates の2026年の調査を取り上げた BioProcess International の記事は、利点は広く認められているのに導入は期待ほど進んでいないとしながら、長く待たれた広い普及の入口にようやく来たとも論じています。設備の入れ替えは10年単位の投資なので、どこから、どこまでつなぐかの判断が、技術そのものより重くなります。

強化と連続が別のものなら、どの区間から始めるのか？

連続生産は、全部をつなぐか何もしないかの二択ではありません。

いちばん入りやすいのが、N-1強化です。種培養少量の細胞を段階的に大きな容器へ植え継ぎ、本培養に必要な量まで増やしていく一連の種培養です。各段階で健全に増えているかを確認します。詳しく →の最終段、つまり本培養の一つ手前を灌流で回します。通常の種培養では1 mLあたり100万〜300万個ほどで本培養に移すところ、灌流にすると5,000万個を超える密度まで持っていけます。

高い密度で接種すれば、増殖に使う日数が減り、そのぶん産生期間を長く取れます。本培養はフェドバッチのまま、精製もバッチのままなので、既存の設備の延長で試せるのが利点です。細胞保持装置の選び方はN-1灌流の細胞保持はATFかTFFかに、N-1灌流本培養の一つ前の工程で灌流培養により細胞を高密度まで増やし、高い密度で本培養へ植え継ぐ手法です。詳しく →そのものはN-1灌流とは？にあります。

では、連続にしなければ強化は進まないのか。そうではありません。強化フェドバッチ（IFB）と呼ばれる方式で、抗体の収量が21 g/Lに達したと BioProcess International が報告しています（ニュース）。

細胞の密度を上げ、栄養の与え方を最適化して体積あたりの生産性を高める方式で、既存のバイオリアクター細胞や微生物を、温度・pH・溶存酸素などを制御しながら培養する槽です。数リットルの開発用から数千リットルの商業生産用まであり、ステンレス製と使い捨て（シングルユース）があります。詳しく →を使えます。灌流を本培養に使わなくても、槽あたりの量は大きく動かせるということです。

連続化は全部か無かの選択ではなく、どの区間から始めるかの選択です。

灌流と連続捕捉をつなぐと、レジンの利用率と生産性はどうなるのか？

培養の出口と精製の入口をつなぐと、灌流で取り出した液がサージタンク（上流と下流の流量のずれを受ける槽）を経由して、マルチカラムクロマトグラフィー大きな1本を小さな複数本に分け、負荷と洗浄・溶出・再生を並行して回すクロマト。連続運転と相性がよい。に流れ込みます。複数のカラムを切り替えて使い、ある列に液を載せているあいだ、別の列では洗浄と溶出と再生が進みます。止まらない上流と相性がよく、Cytiva の ÄKTA pcc や Sartorius の BioSMB のような装置があります。

レジンが減るのは、使い残しがなくなるからです。バッチでは、製品が漏れ始める手前で載せるのをやめるので、結合容量担体が結合できる目的物の量。大きな粒子は樹脂ビーズの細孔に入りにくく、結合容量を稼ぎにくい。詳しく →の上のほうが使い残されます。バケツに水を注ぐとき、あふれる手前で蛇口を閉めるのと同じです。マルチカラムは、あふれた分を2つ目のバケツが受けるので、1つ目を縁まで使い切れます。

Protein A捕捉では、レジンの必要量が最大で9割ほど減ったという報告があります。

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ただし、装置のカタログには出てこない制約があります。ある最適化の検討では、回収率99%を保ったまま生産性を最大にすると、レジンの利用率は60%にとどまりました。逆に利用率を95%まで上げると、生産性は大きく落ちました。レジンを使い切るには長く載せる必要があり、長く載せれば時間あたりの処理量が下がるからです。

レジンが高く、生産量がそれほど要らないなら利用率側へ寄せ、設備の稼働時間が足りないなら生産性側へ寄せます。「連続にしたら効率が上がった」は、どちらの効率かを言わない限り、成り立ちません。

運転条件の詰め方は連続精製（PCC/MCC）とは？と高力価の連続捕捉、条件を計算で決めるで解説しています。

マルチカラムが稼ぐのは速度ではなく、これまで使い残していた結合容量で、利用率と生産性のどちらを取るかは先に決めます。

重要：止まらない流れで、ICH Q13はロットをどう数えるのか？

品質保証にとって、連続生産のいちばん大きな変化は、バッチという区切りが自然には存在しなくなることです。蛇口から水が流れ続けているとき、どこからどこまでを「1本」と呼ぶかを、決めなければなりません。

規制の側は、先に形が整いました。ICH Q13原薬・製剤の連続生産に関する品質・規制の考え方を整理した国際調和ガイドライン。詳しく →は2022年11月16日にStep 4に達し、FDAは2023年3月に採用しています。化学合成品だけでなく治療用タンパク質も範囲に入っていて、Annex IIIが治療用タンパク質の原薬原薬。精製を終えた有効成分そのもので、製剤化する前の段階を指す。詳しく →を扱います。新しい品目だけでなく、既存の製品をバッチから連続へ切り替える場合も対象です。

出口が見えたことで、移行の判断はしやすくなりました。

実務で効くのは、バッチの定義です。時間で切っても、製造量で切っても、投入した原材料の量で切ってもよいとされています。そのうえで、滞留時間分布各工程に物質が留まる時間のばらつきで、連続生産では最終品質を左右する。詳しく →（液が系の中にどれだけ留まるかの分布）を把握して、原材料と製品の対応を追跡できること、規格を外れた部分を分流する戦略を持つことが求められます。

連続生産で難しいのは止めないことではなく、止まらない流れのどこからどこまでを一つのロットと呼ぶかを決めることです。

つなぐ代償は、サージ・PAT・止まったときの影響のどこに出るのか？

つなぐと、新しい管理項目品質に影響しうる要素を、規格や手順で規定し・実行し・記録し・検証する対象として管理するもの。GMPでは原材料から出荷判定まで多岐にわたります。詳しく →が生まれます。

一つがサージタンクの滞留です。上流の産出量と下流の処理量は、いつも一致するとは限りません。そのずれを受けるのがサージタンクですが、液がそこに留まる時間はホールドタイムの管理対象です。大きくしすぎれば連続の意味が薄れ、小さすぎれば上流か下流のどちらかを止めるしかありません。

もう一つがPAT（工程分析技術）です。バッチなら工程の終わりに試験して判定できますが、流れ続ける工程ではできません。ラマン分光のようなインラインの計測で、状態を走りながら把握します。逸脱が起きたときにどこを切り出すかも、この計測の細かさに左右されます。考え方はPATとリアルタイム工程制御で解説しています。

三つ目が装置の信頼性です。バッチなら装置が一つ止まってもその工程が遅れるだけですが、つながった系では上流も下流も巻き込みます。

培地も増えます。灌流は1日に槽の液量の1〜5倍ほどの培地を入れ替えるので、フェドバッチより多くの培地が要ります（CSPRと灌流速度）。

一方で、設備は小さくなります。Just-Evotec Biologics は2026年7月、連続生産を一式で導入できる J.TRAIN を発表し、1万平方フィート（約930 m²）未満のクリーンルーム空気中の塵埃・微生物を規定レベル以下に管理した、医薬品・細胞製品の製造に用いる専用室。詳しく →で500 kgを超える原薬を製造でき、生産性はフェドバッチの10倍超を狙えると説明しています。生産量を施設の大きさではなく運転期間で調整する考え方です（ニュース）。いずれも同社の発表の数字で、自社の品目で同じ値になるとは限りません。

設備で浮いた分と、培地で出ていく分を足し引きしないと、連続化の損得は出ません。つなぐ判断は、止まったときの影響範囲を広げる判断でもあります。

全部つなぐ前に、何をどの順で決めるのか？

先に決めるのは、何を良くしたいのかです。槽あたりの生産量、設備の大きさ、レジンの消費、切り替えの速さのうち、一つに絞らないと、トレードオフのどちらに寄せるかが決まりません。そのうえで、手元の計画に次の項目を当ててみてください。

• 良くしたいもの⁠：何を良くしたいのか。一つに絞れているか。
• つなぐ区間⁠：どこからつなぐか。N-1強化だけ、捕捉のマルチカラム化だけで足りないか。
• 寄せる側⁠：生産性とレジンの利用率のどちらに寄せるか。その根拠は、レジン代か、設備の稼働時間か。
• ロットの切り方⁠：時間、製造量、原材料の量のどれで切るか。逸脱が起きたとき、どこを分流するか。
• サージとインライン計測⁠：サージタンクの滞留時間と、インラインで見る項目を決めたか。
• 培地を含めた損得⁠：培地の増える分を含めて、損得を試算したか。
• 止まったときの影響⁠：装置が止まったとき、上流と下流のどこまで影響が及ぶか。

ICH医薬品規制の国際調和を目的として、日米欧の規制当局と製薬業界が参加する国際的なガイドライン策定機関。詳しく → Q13が並べているのは、このうちロットの定義とPATの部分で、装置を入れてから考えると申請で詰まります。

製品はTFFシステム、メンブレンクロマトグラフィー、クロマトグラフィーシステム、シングルユースバイオリアクターの各ページで比べられます。灌流の運転の入口は灌流培養とは？、細胞保持装置はATFとTFFの違い、灌流が広がる背景はなぜ今「灌流」が選ばれるのか？追い風と、進まない理由で読めます。

参考文献

• ICH Q13, Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products（Step 4, 2022年11月16日）（バッチの定義、滞留時間分布、分流、Annex III）
• FDA, Q13 Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products（Guidance for Industry, 2023年）
• Optimization study on periodic counter-current chromatography integrated in a monoclonal antibody downstream process, Journal of Chromatography A, 2020.（生産性とレジン利用率のトレードオフ）
• Assessing the Implementation of Periodic Counter Current Chromatography as a Solution to the Protein A Capture Bottlenecks（Bioprocess Online）（レジンの必要量の削減）
• BioProcess International, A Brief History of Perfusion Biomanufacturing（灌流の商用化の経緯）
• BioProcess International, Continuous Biomanufacturing and Perfusion Technologies Are Finally on the Cusp of Broad Adoption（BioPlan Associates の2026年調査にもとづく導入の現状）
• Just-Evotec Biologics, Launches J.TRAIN to Deliver Turnkey Continuous Manufacturing for Biologics（PR Newswire）（2026年7月。同社の発表）