バイオ医薬品とは？低分子の薬と何が違い、なぜ細胞に作らせるのか

錠剤の薬は化学合成で作るのに、抗体医薬はなぜ細胞を何週間も培養して作るのでしょうか。バイオ医薬品抗体や組換えタンパク質など、生きた細胞や微生物に作らせる医薬品の総称です。細胞治療・遺伝子治療の製品を含めて呼ぶこともあります。化学合成で作る核酸医薬やペプチドは、ふつう含めません。詳しく →とは、遺伝子を組み込んだ細胞や微生物にタンパク質を作らせ、それを有効成分にする医薬品です。

細胞に作らせるのは、⁠数百個のアミノ酸をつないだ鎖を正しく折りたたみ、糖鎖タンパク質に付加される糖の鎖状構造で、抗体の有効性・免疫原性などに影響する重要な品質特性。詳しく →まで付ける作業を、細胞の中の仕組みに任せているからです。 そのかわり、できあがる製品は少しずつ違う分子の集まりになり、作り方を変えると製品も変わりうるという性質を持ちます。

この記事では、化学合成で作らない理由から、折りたたみと糖鎖を細胞に任せる仕組み、低分子とは品質の見方がどう変わるかまでを順に説明します。

1. バイオ医薬品と低分子は、分子の大きさがまず違う

バイオ医薬品とは、生きた細胞や微生物に作らせたタンパク質（またはペプチド）を有効成分にする医薬品です。インスリン、抗体医薬、血液凝固因子、酵素補充療法の薬などが当てはまります。

いちばんの違いは分子の大きさです。解熱鎮痛薬のアスピリンは、炭素・水素・酸素あわせて21個の原子でできた分子で、重さは約180 g/mol です（PubChem CID 2244）。一方、がんの治療に使う抗体医薬のニボルマブは、約146 kDa、つまりアスピリンのおよそ800倍の重さがあります（OPDIVO 添付文書）。

図をダウンロード（会員・無料）

この大きさの差が、作り方と品質の見方の違いを生みます。順に見ていきます。

2. なぜ化学合成で作らず、細胞に作らせるのか

タンパク質は、20種類のアミノ酸が決まった順番で、数百個つながった鎖です。抗体なら、長い鎖（重鎖抗体を構成する2種類のポリペプチド鎖のうち分子量が大きい方で、抗体の基本骨格と主要な機能領域を担う。詳しく →）と短い鎖（軽鎖抗体を構成する2種類のポリペプチド鎖のうち分子量が小さい方で、重鎖と対になって抗原結合部位を形成する。詳しく →）があり、長いほうは数百個のアミノ酸でできています。

化学合成でもアミノ酸を1個ずつつなげます。ただし1回つなぐたびに、わずかに失敗した分子が混ざります。1回の成功率が99%でも、100回つなげば残るのは 0.99 を100回かけた約37%です。数百個の鎖になると、狙った配列の分子はほとんど残りません。

だから、長いタンパク質の鎖は、化学合成ではなく、細胞に作らせます。 細胞は、設計図である遺伝子（DNA）の配列どおりに、リボソームという装置でアミノ酸を1個ずつ正確につなぎます。読み間違いを直す仕組みも備わっていて、長い鎖でも配列を保てます。

この性質を薬づくりに使えるようにしたのが、遺伝子組換えの技術です。ヒトのインスリンの遺伝子を大腸菌に組み込み、菌にヒトと同じインスリンを作らせる方法が1970年代後半に確立され、組換え技術で作った最初のヒトインスリン製剤ヒューマリンは、1982年に米国で承認されました（NSF）。これが、遺伝子組換えで作られた最初の医薬品です。

細胞に作らせたタンパク質を組換えタンパク質遺伝子組換えで微生物や細胞に作らせた目的タンパク質。宿主により折りたたみやコスト、糖鎖が異なる。詳しく →と呼びます。いまのバイオ医薬品の多くは、この組換えタンパク質です。

3. 鎖ができても薬にはならない：折りたたみと糖鎖は細胞の中で付く

アミノ酸をつないだだけでは、タンパク質は働きません。鎖は、決まった立体の形に折りたたまれて初めて、標的に結合したり、酵素として働いたりできます。

折りたたみは、鎖のアミノ酸どうしが引き合う力で自然に進む部分もありますが、細胞の中には折りたたみを助けるタンパク質（分子シャペロンタンパク質の折りたたみを助ける分子。共発現させると折りたたみ効率が上がり凝集が減ることがある。詳しく →）や、鎖と鎖をつなぐ結合（ジスルフィド結合）を正しい場所に作る仕組みがあります。抗体の場合、重鎖と軽鎖あわせて4本の鎖が、決まった位置のジスルフィド結合でつながり、Y字の形になります。

もう1つ、細胞でないと付けられないものがあります。糖鎖です。抗体は、アミノ酸の鎖の決まった場所（Fc領域抗体の定常部にあたる「足」の部分。FcγRや補体、FcRnと相互作用し、機能や血中半減期を担う。詳しく →の297番目のアスパラギン）に、糖がいくつもつながった糖鎖を持ちます（Vidarsson G, et al. 2014）。この糖鎖は、鎖を作ったあとに細胞の中で付けられるもので、設計図の配列には書かれていません。

ここが、低分子の薬と大きく違う点です。⁠同じ遺伝子を入れても、培養の条件（温度・pH・栄養・培養日数）が変われば、付く糖鎖の形が変わります。そして糖鎖の形は、抗体が免疫の細胞を呼び寄せて標的を壊す働き（ADCC抗体FcがNK細胞などのFcγRIIIaに結合し、そのエフェクター細胞に標的細胞を傷害させる作用。詳しく →）や、体の中で消えていく速さに影響します（Reusch D, Tejada ML. 2015）。

図をダウンロード（会員・無料）

4. 細胞ならどれでもよいわけではない：宿主で何が変わるのか

タンパク質を作らせる細胞や微生物を宿主と呼びます。よく使われるのは、ハムスターの卵巣から取った細胞（CHO細胞抗体など組換えタンパク質の生産に広く使われる、チャイニーズハムスター卵巣由来の培養細胞です。詳しく →）などの動物細胞と、大腸菌や酵母などの微生物です。

分かれ目は、糖鎖を付ける必要があるかどうかです。大腸菌は速く安く増え、インスリンのような糖鎖の要らないタンパク質を作れます。けれども、ヒトと同じ糖鎖を付ける仕組みを持ちません。

そのため、糖鎖が働きに関わる抗体医薬は、ヒトに近い糖鎖を付けられる動物細胞で作ります。 2018年から2022年に欧米で承認された、細胞で作る組換え医薬品159品目のうち107品目（67%）が動物細胞で作られ、そのうち95品目（89%）がCHO細胞でした（Walsh G, Walsh E. 2022）。

ただし動物細胞でも、ヒトとまったく同じ糖鎖になるわけではありません。たとえばCHO細胞は、ヒトにはまれな糖（α-Galガラクトース-α1,3-ガラクトース。マウス系細胞で問題になる免疫原性の糖構造で、CHOは作りにくい。）をわずかに付けることがあり、人によってはこれに反応することが知られています（Bosques CJ, et al. 2010）。宿主選びは「どの糖鎖なら許容できるか」まで含めて考えます。

宿主ごとの選び方はCHO細胞とはと組換えインスリンの製造とはで詳しく扱います。

5. 製品が「分子の集まり」になると、品質の見方はどう変わるのか

低分子の薬は、構造の決まった1種類の分子です。純度は、その分子が何%かで表せます。

バイオ医薬品は違います。折りたたみや糖鎖の付き方が少しずつ違う分子が混ざった、集まりとして出荷されます。この性質を、国際的な品質のガイドラインICH Q6B生物薬品の規格・試験方法の設定の考え方を示すICHガイドライン。力価などの規格を扱う。詳しく →は、生き物がタンパク質を作る過程で避けられない構造の多様さ（heterogeneity）と位置づけています（ICH医薬品規制の国際調和を目的として、日米欧の規制当局と製薬業界が参加する国際的なガイドライン策定機関。詳しく → Q6B 2.1.1）。

だから、1つの試験で純度を言い切れません。 大きさ、電荷、糖鎖の形、立体の構造、そして実際に働くかどうか（力価）を、別々の試験で確かめ、組み合わせて品質を示します（ICH Q6B 2.1）。さらに、宿主の細胞が作った別のタンパク質（宿主細胞由来タンパク質）のような、作る過程で混じる不純物も測ります（ICH Q6B 2.1.4）。

そして、作り方そのものが品質になります。同じ設計図でも、培養や精製の条件が変われば、糖鎖の形や不純物の量が動くからです。

作り方を変えたときは、変更の前後で製品が同じと言えるかを、分析で確かめます。このとき求められるのは、前後の品質特性が完全に一致することではなく、高い類似性と、違いが安全性・有効性に影響しないと言えることです（ICH Q5E製造工程の変更前後で製品が同等・比較可能かを評価する考え方を定めたガイドライン。詳しく → 1.4）。先行品と同じ分子を別の会社が作るバイオシミラーも、この考え方の上に立っています（バイオシミラーとは）。

6. まとめ：細胞に任せたぶん、作り方まで品質になる

バイオ医薬品を一言でいうと、⁠化学合成では作るのが難しい大きなタンパク質を、細胞の仕組みに任せて作る薬です。

• 低分子との違いは、まず分子の大きさ。数十個の原子か、数千から数万個の原子かで、作り方も品質の見方も分かれます。
• 細胞に作らせるのは、長い鎖をつなぎ、折りたたみ、糖鎖を付ける工程を再現するため。そのかわり製品は分子の集まりになります。
• だから、分子そのものだけでなく、作り方の一定さまで品質として確かめます。

この土台が頭に入っていれば、培養の条件が品質に効く理由も、作り方を変えるたびに同等性を確かめる理由も、同じ1つの性質から説明できます。次は、細胞に作らせたあとの工程を、培養（アップストリーム抗体製造のうち、細胞を増やして抗体を作らせる培養までの上流工程。ハーベスト以降の下流と区別する。詳しく →）と精製（ダウンストリーム培養液から抗体を分離・精製する下流工程。清澄化からProtein A、ポリッシュ、UF/DFまでを指す。詳しく →）に分けて見ていくと、全体の流れがつかめます（アップストリームとダウンストリームの違いとは）。

参考文献

• ICH Q6B, Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products（Step 4、1999年3月10日。1.3 対象はタンパク質・ポリペプチドで抗生物質・合成ペプチドを除く、2.1.1 生合成に由来する構造の多様性、2.1 特性解析の項目、2.1.4 工程由来・製品由来の不純物）
• ICH Q5E, Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process（Step 4、2004年11月18日。1.4 同等性変更前後が完全に同一でなくても、品質・安全性・有効性で高い類似性を保ち差異が悪影響しないと言える状態。詳しく →の実証は品質特性の同一ではなく高い類似性を示すこと）
• Vidarsson G, Dekkers G, Rispens T. IgG Subclasses and Allotypes: From Structure to Effector Functions. Front Immunol. 2014;5:520.（重鎖約50 kDa・軽鎖約25 kDa、N297の保存された糖鎖、IgG1/2/4 の分子量146 kD）
• Reusch D, Tejada ML. Fc glycans of therapeutic antibodies as critical quality attributes. Glycobiology. 2015;25(12):1325-1334.（Fcの糖鎖がADCC・CDC・血中での消失・免疫原性薬そのものが患者の免疫応答を誘発しやすい性質。凝集体や不純物、投与経路、患者背景などが要因になる。詳しく →に関わること）
• Bosques CJ, Collins BE, Meador JW 3rd, et al. Chinese hamster ovary cells can produce galactose-α-1,3-galactose antigens on proteins. Nat Biotechnol. 2010;28(11):1153-1156.（CHO細胞がα-Galを付けうること）
• Walsh G, Walsh E. Biopharmaceutical benchmarks 2022. Nat Biotechnol. 2022;40(12):1722-1760.（2018–2022年の承認品で細胞由来159品目中107品目が動物細胞、うち95品目がCHO、大腸菌は36品目）
• National Science Foundation, rDNA insulin（ヒトインスリンの遺伝子を細菌に入れて生産、ヒューマリンは1982年にrDNA由来で最初に承認された医薬品）
• OPDIVO (nivolumab) Prescribing Information（11 DESCRIPTION：IgG4κ、計算上の分子量146 kDa、CHO細胞で発現）
• PubChem, Aspirin, CID 2244（分子量180.16 g/mol、分子式 C9H8O4）