抗体医薬とは？Y字のどこで標的をつかみ、どこで体の中で働くのか

抗体医薬は、免疫の抗体をそのまま薬にしたものです。同じY字のタンパク質でありながら、がん、関節リウマチ、自己免疫の病気と、まるで違う病気の薬になります。なぜ1つの形で、いくつもの病気を狙えるのでしょうか。

抗体医薬とは、Y字のタンパク質（IgG）を有効成分にする薬です。⁠先の2本の腕が標的をつかみ、根もとの1本の軸が体の中で働きます。 つかむ場所と、免疫を動かしたり長く留まったりする場所が、分子の中で分かれています。

この記事では、抗体のY字がどんな部品でできているか、同じ形で多くの病気を狙える理由、結合だけで効く薬と免疫を呼ぶ薬の違い、そして腕と軸の役割が培養の品質管理原料・資材・中間体・製品を規格に照らして試験し、使ってよいか、出荷してよいかの合否を決める仕事です。GMPでは製造部門から独立させます。詳しく →にどうつながるかを説明します。

1. 抗体医薬とは？Y字は2本の腕と1本の軸でできている

抗体医薬に使うのは、免疫グロブリンG（IgG）という、重さ約150 kDa のY字のタンパク質です。4本のアミノ酸の鎖からできています。長い鎖が2本（重鎖抗体を構成する2種類のポリペプチド鎖のうち分子量が大きい方で、抗体の基本骨格と主要な機能領域を担う。詳しく →、各約50 kDa）、短い鎖が2本（軽鎖抗体を構成する2種類のポリペプチド鎖のうち分子量が小さい方で、重鎖と対になって抗原結合部位を形成する。詳しく →、各約25 kDa）で、鎖どうしがジスルフィド結合でつながり、Y字の形になります（Vidarsson G, et al. 2014）。

Y字は、役割の違う2つの部分に分かれます。

• Fab重鎖の一部と軽鎖がジスルフィドで連結した約50kDaの抗体フラグメント。2本鎖で折りたたみがやや複雑。詳しく →（腕の先）：Y字の2本の腕の先です。標的に結合する部分（可変領域抗体の抗原を認識する先端部分。CDRとフレームワーク領域からなり、標的にフィットするかで結合が決まる。詳しく →）があり、抗体ごとに形が違います。
• Fc（根もとの軸）：Y字の下の1本の軸です。抗体に共通の部分で、体の中で免疫を動かしたり、長く留まったりする働きを持ちます。

腕と軸のあいだには、ヒンジと呼ばれる曲がりやすいつなぎがあります。これがあるおかげで、2本の腕は離れた標的にも届きます。

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このあとは、腕（Fab）と軸（Fc）の役割を順に見ていきます。

2. なぜ同じY字の形で、多くの違う病気を狙えるのか

抗体医薬がいくつもの病気に使えるのは、⁠Y字の腕の先（Fab）が、抗体ごとに作り替えられるからです。

Fabの先には、可変領域という部分があります。ここのアミノ酸の並びを変えると、結合する相手が変わる。がんの細胞の表面にある分子をつかむ抗体も、炎症を起こす分子をつかむ抗体も、Y字の土台は同じで、腕の先だけが違います。

残りの部分、つまり軸（Fc）は共通です。標的に合わせて腕の先を設計し直せば、同じ作り方の土台で、違う病気の薬を作れる。これが、抗体医薬が1つの分子の形から多くの薬を生み出せる理由です。

免疫のしくみは、もともとこの作りを使い、無数の異物にそれぞれ合う抗体を用意している。抗体医薬は、そのしくみから、狙った標的に結合する抗体を選び出して薬にしたものです。どうやって目的の抗体を見つけるかは抗体の取り方とはで扱います。

3. 標的に結合するだけで効くのか、それとも免疫を呼ぶのか

腕で標的をつかんだあと、抗体がどう効くかは、2通りに分かれます。

1つは、結合そのもので効く働きです。標的に抗体がくっつくことで、標的の働きをふさぎます。たとえば、がんの治療に使うニボルマブは、免疫にブレーキをかけるPD-1という受容体に結合し、その相手（PD-L1・PD-L2）との結合をふさいで、免疫がはたらける状態に戻します（OPDIVO 添付文書）。この薬は、つかんでふさぐことが効き目です。

もう1つは、軸（Fc）が免疫を呼び寄せる働きです。⁠Fcは、免疫の細胞や補体というタンパク質を呼んで、結合した標的の細胞を壊させます。抗体が免疫の細胞を介して標的の細胞を壊す働きをADCC（抗体依存性細胞傷害抗体FcがNK細胞などのFcγRIIIaに結合し、そのエフェクター細胞に標的細胞を傷害させる作用。詳しく →）、補体を介した働きをCDC抗体Fcに補体C1qが結合してカスケードが進み、膜侵襲複合体が標的細胞の膜を破壊する作用。詳しく →と呼びます。

この働きを使う抗体もあります。乳がんの治療に使うトラスツズマブ製剤は、HER2という受容体を多く出すがん細胞の増殖を抑えるとともに、このADCCを起こします（トラスツズマブ製剤 添付文書）。

この2つは、Fcの性質で選び分けられます。免疫を強く呼びたい抗体にはエフェクター機能抗体が免疫系を動かして標的細胞を排除する働き。ADCCやCDCなどがある。詳しく →の強いIgG1が、逆に免疫を呼びたくない抗体にはIgG2やIgG4が使われます（Vidarsson G, et al. 2014）。

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4. なぜ抗体は体の中で長く効くのか

抗体医薬がふつう数週間おきの投与で済むのは、⁠Fcが、体の中で抗体を分解から守るしくみに結びつくからです。

血液の中のタンパク質は、ふつう取り込まれて分解されていきます。ところがIgGの軸（Fc）は、細胞の中にあるFcRn（新生児Fc受容体）というタンパク質に結合し、分解されずに血液へ戻されます（Roopenian DC, Akilesh S. 2007）。この回収のしくみのおかげで、IgG1の血中の半減期はおよそ21日に達します（Vidarsson G, et al. 2014）。実際、ニボルマブの消失半減期は25日と報告されています（OPDIVO 添付文書）。

長く留まる性質は、腕（Fab）ではなく軸（Fc）が担っています。だから、効き目を保ったまま半減期薬の血中濃度が半分に下がるまでの時間。抗体フラグメントでは短く、延長の工夫が要る。詳しく →を延ばしたいときは、Fcを少し変えてFcRnへの結合を強める、という設計もとられます。抗体の体内での動きは抗体の半減期はなぜ長い？で詳しく扱います。

5. Fcの糖鎖が、培養の品質管理につながる理由

Fcには、もう1つ大事な部品が付いています。糖鎖です。IgGは、Fcの決まった場所（297番目のアスパラギン、Asn297IgGのFc領域で各重鎖にN型糖鎖が1本付く、決まったアスパラギン残基の位置。糖鎖修飾の起点になる。詳しく →）に、糖がいくつもつながった糖鎖タンパク質に付加される糖の鎖状構造で、抗体の有効性・免疫原性などに影響する重要な品質特性。詳しく →を持ちます（Vidarsson G, et al. 2014）。

この糖鎖は、Fcが免疫を呼ぶ力に効きます。たとえば糖鎖から糖の一種フコースが外れると、免疫の細胞の受容体（FcγRIIIaNK細胞などが持つ活性化型のFc受容体。抗体Fcとの結合でADCCの引き金になる。詳しく →）への結合が強まり、ADCCが強くなります（Shields RL, et al. 2002）。⁠同じアミノ酸配列の抗体でも、糖鎖の形が変われば、効き方が変わります。

ここが、抗体医薬を細胞で作ることの要点につながります。糖鎖は設計図（遺伝子）には書かれておらず、細胞が培養の中で付けるものです。だから、培養の温度・pH・栄養・日数が変われば、付く糖鎖の形が動きます（Reusch D, Tejada ML. 2015）。

効き方に関わる以上、糖鎖は管理すべき品質特性（CQA製品の品質を保つために、適切な範囲に収まっている必要がある物理的・化学的・生物学的・微生物学的な性質です（ICH Q8）。規格試験だけでなく、工程の管理で保証するものも含みます。詳しく →）になり、培養の条件を決めるときの物差しになります。培養の条件で糖鎖がどこまで動くかは抗体の糖鎖とはで扱います。

6. まとめ：つかむのはFab、体の中で働くのはFc

抗体医薬を一言でいうと、⁠Y字の腕（Fab）で標的をつかみ、軸（Fc）で体の中の働きを担う薬です。

• 腕の先は抗体ごとに作り替えられるので、同じ形の土台で多くの病気を狙えます。
• 効き方は、結合でふさぐ働きと、Fcが免疫を呼ぶ働きの2通り。どちらを使うかでFcの種類を選びます。
• Fcは半減期と糖鎖も担い、糖鎖の形は培養の条件で動くので、品質として管理します。

自分が扱う抗体が、つかんでふさぐことで効くのか、Fcの働きで効くのかが分かれば、何を確かめ、何を管理すべきかが見えてきます。Fcの働きに頼る抗体なら、糖鎖を左右する培養の条件が、効き目を左右します。次は、その抗体をなぜハムスターの細胞（CHO細胞抗体など組換えタンパク質の生産に広く使われる、チャイニーズハムスター卵巣由来の培養細胞です。詳しく →）で作るのかを見ると、培養の工程につながります（CHO細胞とは）。

参考文献

• Vidarsson G, Dekkers G, Rispens T. IgG Subclasses and Allotypes: From Structure to Effector Functions. Front Immunol. 2014;5:520.（重鎖約50 kDa・軽鎖約25 kDa、IgG1/2/4 の分子量146 kD、Fab・Fc・ヒンジの構成、FcRnによる半減期21日、IgG1/3は強力なエフェクター・IgG2/4は弱い、N297の保存された糖鎖）
• Roopenian DC, Akilesh S. FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nat Rev Immunol. 2007;7(9):715-725.（FcRnがIgGを分解から守り長い半減期を説明する）
• Shields RL, Lai J, Keck R, et al. Lack of fucose on human IgG1 N-linked oligosaccharide improves binding to human FcγRIII and antibody-dependent cellular toxicity. J Biol Chem. 2002;277(30):26733-26740.（フコース欠如でFcγRIIIへの結合とADCCが強まる）
• Reusch D, Tejada ML. Fc glycans of therapeutic antibodies as critical quality attributes. Glycobiology. 2015;25(12):1325-1334.（Fcの糖鎖がADCC・CDC・血中での消失・免疫原性薬そのものが患者の免疫応答を誘発しやすい性質。凝集体や不純物、投与経路、患者背景などが要因になる。詳しく →に関わる品質特性であること）
• OPDIVO (nivolumab) Prescribing Information（11 DESCRIPTION：IgG4κ、146 kDa、CHO細胞で発現。12.1 PD-1に結合しPD-L1・PD-L2との結合をふさぐ。12.3 消失半減期25日）
• Pfizer, TRAZIMERA (trastuzumab-qyyp) Prescribing Information: 12 Clinical Pharmacology（12.1 作用機序薬が効果を発揮する仕組み。抗体医薬ではADCCやCDCなどが該当し、アッセイで裏づける。詳しく →：HER2 を多く出す腫瘍細胞の増殖抑制とADCC）