非臨床・臨床へ進めたい10項目のうち10番目

第1相の計画を立てる

初回投与量、用量の上げ方、安全の見張り方を決める

いつまでに: 治験届を出す前（治験実施計画書として固める）
関わる人: 臨床開発、臨床薬理、安全性、統計

この項目で確かめること6項目

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初回投与量MRSD と MABEL を並べて低いほうを採ります。MRSD が薬の効き始める量（PAD）より上なら、さらに下げることを考えます。この記事で詳しく初回投与量はNOAELとMABELのどちらで決まるか約10分
最大曝露と増量人での最大曝露を、毒性試験の曝露を含む非臨床と臨床のデータに基づいて前もって定め、その根拠を示します（EMA の初回投与試験のガイドライン、2017年）。この記事で詳しく初回投与量はNOAELとMABELのどちらで決まるか約10分
見張り投与初回投与を1人ずつ順に行い、最初の1人に強い反応が出ないことを確かめてから次の被験者に進みます。この記事で詳しく初回投与量はNOAELとMABELのどちらで決まるか約10分
対象者健康な成人か患者かを決めます。抗がん剤は ICH S9 の考え方で患者に投与します。妊娠の可能性のある女性を入れるかは、生殖発生毒性の試験の時期とあわせて決めます。この記事で詳しくICH S9とは？抗がん剤の非臨床試験が絞られる理由と、使えない場面約5分
測るものPK、PD（バイオマーカー）、抗体では ADA を、測る時点と検証した測定法を決めて計画に入れます。この記事で詳しくバイオマーカーによるPD評価とは？マーカーが動いても、なぜ薬が効くとは限らないのか約5分
実施の基準と国内の指針GCP（ICH E6(R3)）とリスクに応じた設計（ICH E8(R1)）に沿い、治験審査委員会の審査と同意の手続きを組みます。日本ではヒト初回投与試験の安全性を確保するためのガイダンス（2012年、2019年改訂）を確かめます。この記事で詳しくGLP・GMP・GCPとは？3つの基準は何を守り、なぜ分かれているのか約6分

題とページの URL を添えてコピーします。会議の資料やチャットに貼れます。

終えたときに手元にあるもの初回投与量と最大曝露の根拠、用量の段階と上げ方の基準、見張り投与の手順、中止の基準、PK・PD・ADA の測定計画を書いた治験実施計画書

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10 / 10第1相の計画を立てる

研究・非臨床の工程マップ｜安全性・非臨床初回投与量設計

なぜ必要か

人での最初の試験は、非臨床の結果がどこまで人に当てはまるか分からないまま始めるため、初回投与量、用量の上げ方、1人目の様子を見てから次に進む手順、止める基準を前もって決めておかないと、被験者の安全を守れないからです。

見落としやすいこと

TGN1412 を名前を変えて再び試験した TAB08 では、初回量を2006年の1,000分の1（受容体占有率で約1%）に置き、第1相を大きな有害事象なく終えたと報告されています。
MRSD は開始量の上限で、実際の開始量が PAD や MABEL に合わせて低く置かれていても矛盾ではありません。
受容体占有率は用量になだらかには比例せず、用量を25倍にすると19%から86%に上がった計算例があるため、低いところから刻んで確かめます。

進め方

非臨床の結果から、初回投与量・最大曝露・注意して見る影響を決めます。
用量の段階、増量を判断する基準、見張り投与の手順を決めます。
PK・PD・ADA の採血時点と測定法を決めます。
中止の基準と、重い反応が出たときの体制を、実施医療機関と決めます。
治験実施計画書と同意説明文書にまとめ、治験届の記載とそろえます。

判断の分かれ目

こういうときこうする

こういうとき免疫を活性化する分子や、種差が大きいと疑われる標的のとき

こうするMABEL から初回量を置き、見張り投与で1人ずつ進めます。

こういうとき毒性試験の曝露との倍率が小さいとき

こうする増量の幅を狭め、最大曝露を低めに定めます。

こういうとき抗がん剤で患者を対象にするとき

こうするICH S9 の考え方で開始量と増量を決めます。

自社でできるか、外に出すか

第1相は、初回投与試験の経験がある実施医療機関と、臨床開発の受託企業（CRO）と組んで行うことが多くあります。

外に出すとき、先に相手に確かめること

実施医療機関の、重い反応への対応体制と初回投与試験の実績
見張り投与と増量の判断を、どの会議で誰が決めるか
PK・ADA の検体を、検証した測定法で測る施設との連携
GCP に沿った記録とデータの管理の仕組み

読んで確かめる4本

まずこれ約10分

初回投与量はNOAELとMABELのどちらで決まるか

抗体医薬の初回投与量は、動物のNOAELだけでは決まりません。TGN1412事故では0.1 mg/kgが人のCD28受容体の86〜91%を占め、重篤な反応を招きました。受容体占有率と種差という2つの軸から、NOAELとMABELのどちらを採るかを整理します。

詳しく分かる項目：初回投与量・最大曝露と増量・見張り投与

NOAELとは

約5分

NOAELからHED・MRSDへ：初回投与量の決まり方と読み方

動物で毒性が出なかった量（NOAEL）から、人で最初に試す量の上限（MRSD）は数十分の1まで下がります。体表面積で直すHEDと安全係数10の意味、報告書で確かめる点、抗体や抗がん剤で手順が変わる理由を、計算式なしで解説します。

約5分

バイオマーカーによるPD評価とは？マーカーが動いても、なぜ薬が効くとは限らないのか

PD（薬力学）評価とは、薬が体の中で標的に結びつき、期待した変化を起こしているかを、血液や組織の指標（バイオマーカー）で確かめることです。効かない原因の切り分け方、マーカーが動いても効くとは限らない理由、モダリティごとの測り方、用量の決め方、報告書で確かめる点を解説します。

詳しく分かる項目：測るもの

約6分

GLP・GMP・GCPとは？3つの基準は何を守り、なぜ分かれているのか

GLP・GMP・GCPは、医薬品の開発から製造までのあいだで、動物などで行う安全性の試験、薬の製造、ヒトで行う臨床試験（治験）をそれぞれ受け持つ3つの基準です。それぞれが何を守るのか、なぜ3つに分かれているのか、GLPが生まれるきっかけになったIBT事件、取り違えやすい点、ある試験をGLPで行うかを決める順番を解説します。

詳しく分かる項目：実施の基準と国内の指針

このテーマを順に学ぶ

非臨床安全性試験の組み立て全11回・約65分

この項目の記事は第8回「初回投与量はNOAELとMABELのどちらで決まるか」です。

続き　第9回ICH S6(R1)とは？抗体医薬の毒性試験が低分子と違う理由続き　第10回バイオ医薬品の非臨床安全性試験とは？動物試験の前に何を決めるのかシリーズを最初から読む

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