まずこれ約5分
DMPKとは？薬の吸収・分布・代謝・排泄（ADME）を、創薬のどこで調べるのか
DMPK（薬物代謝・薬物動態）は、飲んだ薬が体の中で吸収され、運ばれ、分解され、出ていくまで（ADME）を調べる分野です。4つの段で何が起きるか、なぜ人で試す前に見積もるのか、各段をどの試験で見積もるのか、創薬のどの段階で何を決めるのかを解説します。
非臨床・臨床へ進めたい10項目のうち2番目
薬物動態を見積もる
動物の血中濃度から、人での曝露と投与の間隔を見通す
この項目で確かめること6項目
- この記事で詳しくAUC・Cmax・Tmaxとは？同じ量を飲んでも、なぜ数字が変わるのか約4分
- この記事で詳しくアロメトリックスケーリングとは？動物から人のPKを予測できる薬約5分
- この記事で詳しく血漿タンパク質結合と遊離型分率（fu）とは？結合率99%の読み方約6分
- この記事で詳しくトキシコキネティクス（TK）とは？毒性試験で血中濃度を測る理由約4分
- この記事で詳しくLBAのバリデーションとは？抗体医薬の血中濃度はなぜ測り損ねるのか約5分
- この記事で詳しく抗体の半減期はなぜ長い？少ない量で打つと速く消えるのはなぜか約5分
終えたときに手元にあるもの動物種ごとの PK パラメータ、人のクリアランスと半減期の予測幅、毒性試験の曝露との倍率、検証した測定法の報告書
なぜ必要か
初回投与量の安全域、用量の上げ方、投与の間隔は、動物の血中濃度から予測した人の曝露で決まるからです。ICH M3(R2) は、動物と人の in vitro の代謝と血漿タンパク結合、毒性試験の動物種での曝露のデータを、一般に臨床試験の前に評価するよう求めています（3項）。
見落としやすいこと
- 抗体は少ない量で打つほど速く消えることがあり（標的介在性薬物動態）、標的に結合しない動物ではこの消え方が現れません。
- 飲んだときに得た見かけのクリアランス（CL/F）と、静脈内投与の値が混ざった予測は、人の値を読み違えます。
- リガンド結合法では、薬が濃すぎると捕捉と検出の抗体が別々の分子とくっついて低く出るため（フック効果）、希釈直線性とあわせて確かめます。
- ADA の測定とバイオマーカーの測定は ICH M10 の対象外で、「M10 に沿って検証済み」がどの測定のことかを確かめます。
進め方
測定法を検証し、動物の PK を静脈内と予定の経路で、抗体は複数の用量で測ります。
低分子は動物と人の代謝とタンパク結合を比べ、人で多い代謝物の見込みを立てます。
アロメトリー・IVIVE・PBPK で、人の曝露を幅で予測します。
毒性試験の TK と並べて曝露の倍率を出し、初回投与量と増量の上限に使います。
臨床で測る時点と測定法（ADA を含む）を、第1相の計画に入れます。
判断の分かれ目
こういうときこうする
こういうときアロメトリーと IVIVE の予測が大きくずれたとき
こうするどちらかを捨てる前に、動物と人で消え方の仕組みが違わないか（酵素の種差など）を調べます。
こういうとき低い用量で抗体の消失が速いとき
こうする標的介在性薬物動態とみなし、人の標的の量を考えた予測で初回量と増量の刻みを決めます。
こういうとき半減期が短く予測されたとき
こうする投与間隔、製剤、化合物の見直しを、臨床計画を固める前に議題にします。
自社でできるか、外に出すか
動物の PK と血中濃度の測定は、DMPK とバイオアナリシスの受託企業に出すことが多くあります。人の予測は自社の臨床薬理が受託の結果を使って行います。
外に出すとき、先に相手に確かめること
- ICH M10 に沿った検証の範囲と、実試料の再分析（ISR）の扱い
- 抗体では、遊離型を測るか総量を測るか、捕捉抗体に何を使うか
- 重要試薬（捕捉抗体・検出抗体）の在庫と、ロットを切り替えるときの比べ方
- PK と ADA を同じ試料・同じ施設で測れるか
- 記録とデータを管理する仕組みを説明できるか
読んで確かめる6本
約4分
トキシコキネティクス（TK）とは？毒性試験で血中濃度を測る理由
トキシコキネティクス（TK）は、毒性試験の動物で血中濃度を測り、毒性が出た量や出なかった量を、体が実際に浴びた薬の量で語る作業です。ICH S3Aの考え方、結果で変わる開発の判断、微量採血、報告書で確かめる点を解説します。
詳しく分かる項目：毒性試験との倍率
約5分
アロメトリックスケーリングとは？動物から人のPKを予測できる薬
アロメトリックスケーリングとは、何種類かの動物で測った薬の消え方を体重に沿って並べ、人の値を見積もる方法です。人の何を見積もるのか、なぜ体重の線で読めるのか、肝臓で分解される薬が外れる理由と確かめ方を、計算式なしで説明します。
詳しく分かる項目：人の曝露の予測
約5分
抗体の半減期はなぜ長い？少ない量で打つと速く消えるのはなぜか
抗体が数週間も血中に残るのは、FcRn（新生児Fc受容体）が分解の手前で拾い戻すからです。少ない量ほど速く消えるのは、標的に結合した抗体が標的ごと分解されるTMDDが働くからです。2つの仕組みと、動物のPKデータの読み方、PKの報告書で確かめる順番を説明します。
詳しく分かる項目：ADA と PK（抗体）
約5分
LBAのバリデーションとは？抗体医薬の血中濃度はなぜ測り損ねるのか
リガンド結合法（LBA）のバリデーションとは、抗体医薬の血中濃度を測る分析法が、臨床試験の判断に使えるだけ確かかを本番の前に確かめる作業です。検量線が合っていても測り損ねる理由（フック効果・人による血液の違い・遊離型と総量・試薬ロット）、本番の検体で測り直すISR、ICH M10の日本での適用時期と対象外、委託するときに確かめる順番を解説します。
詳しく分かる項目：測定法
約4分
AUC・Cmax・Tmaxとは？同じ量を飲んでも、なぜ数字が変わるのか
AUCは体が薬にさらされた総量、Cmaxは血中濃度の山の高さ、Tmaxは山頂に着くまでの時間です。同じ量を飲んでも食事や体質で数字が変わる理由、2つの製剤が同じと言える基準（80〜125%）、報告書で何から確かめるかを解説します。
詳しく分かる項目：動物の PK
このテーマを順に学ぶ
DMPKの基本全16回・約88分
この項目の記事は第1回「DMPKとは？薬の吸収・分布・代謝・排泄（ADME）を、創薬のどこで調べるのか」です。
使える手段
この項目の関連
計算ツール肝クリアランス予測 (CLint)この薬、肝臓でどのくらいの速さで消える？受託企業